Odstavec předpisu 13/2010 Sb.
Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství č. 13/2010 Sb., kterou se mění vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků
Čl.I
Čl. I
Vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků,
se mění takto:
1. Poznámka pod čarou č. 1 zní:
„1) Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze
dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se
humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2002/98/ES ze
dne 27. ledna 2003, kterou se stanoví standardy jakosti a bezpečnosti
pro odběr, vyšetření, zpracování, skladování a distribuci
lidské krve a krevních složek a kterou se mění směrnice
2001/83/ES.
Směrnice Komise 2003/63/ES ze dne 25. června 2003, kterou
se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES
o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/24/ES ze
dne 31. března 2004, kterou se mění směrnice 2001/83/ES
o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků,
pokud jde o tradiční rostlinné léčivé přípravky.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/27/ES ze
dne 31. března 2004, kterou se mění směrnice 2001/83/ES
o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES ze
dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se
veterinárních léčivých přípravků.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/28/ES ze
dne 31. března 2004, kterou se mění směrnice 2001/82/ES
o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých
přípravků.
Směrnice Komise 2009/9/ES ze dne 10. února 2009, kterou
se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES
o kodexu Společenství týkajícím se veterinárních léčivých přípravků.
Směrnice Komise 2006/130/ES ze dne 11. prosince 2006,
kterou se provádí směrnice Evropského parlamentu a Rady
2001/82/ES, pokud jde o stanovení kritérií pro vyjmutí některých
veterinárních léčivých přípravků pro zvířata určená
k produkci potravin z požadavku na výdej na veterinární
předpis.
Směrnice Evropského parlamentu a Rady 2009/35/ES ze
dne 23. dubna 2009 o barvivech, která mohou být přidávána
do léčivých přípravků.“.
2. § 7 včetně nadpisu
zní:
„§ 7
Dokumentace předkládaná s žádostí
o registraci veterinárních přípravků
(1) S žádostí o registraci veterinárního přípravku
se předkládají údaje a dokumentace, jejíž obsah a členění
jsou uvedeny v přílohách č. 2 až 5 této vyhlášky. Tyto
přílohy se použijí i při předkládání údajů a dokumentace
pro účely vzájemného uznávání registrací podle
§ 41 odst. 1 zákona. Rozsah dokumentace předkládané
s žádostí odpovídá poznatkům o veterinárním přípravku,
jeho povaze, léčebnému prospěchu, který přináší,
a rizikům spojeným s jeho použitím a aktuální
úrovni vědeckého poznání a technického pokroku v oblasti
veterinárního lékařství.
(2) Žádost obsahuje veškeré informace týkající se
hodnocení daného veterinárního přípravku, ať jsou pro
veterinární přípravek příznivé nebo nepříznivé. Zejména
se vždy uvedou všechny důležité podrobnosti
o jakékoliv neúplné nebo přerušené zkoušce nebo hodnocení,
které se týkají veterinárního přípravku.
(3) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací
podle přílohy č. 2 této vyhlášky. V případě
literární žádosti se uplatní požadavky stanovené v příloze
č. 2 této vyhlášky obdobně jako v případě žádostí
doložených experimentálními údaji.
(4) U žádostí s využitím odkazu se nepředkládají
zprávy sestavené odborníky podle hlavy VI přílohy č. 2
této vyhlášky pro části dokumentace, pro které je využito
odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických
zkoušek, zkoušek bezpečnosti reziduí a výsledky
klinických hodnocení již předložené v rámci jiného
registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí
o registraci. V případě potřeby se u žádostí podle § 4
písm. c) dále předloží dokumentace nezbytná pro posouzení
těch otázek bezpečnosti a účinnosti veterinárního
přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci,
na niž je odkazováno; zásadní podobnost veterinárního
přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k veterinárnímu
přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba
doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmaceutické,
farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence.
U žádostí s využitím odkazu navrhovaný souhrn
údajů o přípravku odpovídá obvykle aktuálnímu
souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno;
existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí
se v návrhu a zdůvodní. Pokud je vhodný referenční
přípravek registrován, nelze se odkazovat na přípravek
registrovaný v jiném členském státě. Evropský referenční
přípravek se využije pouze v případě, že vhodný
referenční přípravek není nebo nebyl registrován. Požaduje
se informace o zemi původu evropského referenčního
přípravku a o tom, ve kterých zúčastněných
státech je aplikován. U žádosti předkládané se souhlasem
původního držitele se tento souhlas doloží.
(5) S žádostí o zjednodušenou registraci veterinárního
homeopatického přípravku se předkládá dokumentace
podle hlavy V přílohy č. 2 této vyhlášky k žádosti
o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických
přípravků se nepředkládají zprávy sestavené
odborníky a návrh souhrnu údajů o přípravku.
(6) Na dokumentaci předkládanou s žádostí o registraci
veterinárního přípravku jiného než imunologický
veterinární přípravek se pro část registrační dokumentace
postihující kvalitu použijí veškeré příslušné
články, včetně obecných článků a obecných kapitol
Evropského lékopisu. Na imunologické veterinární přípravky
se pro části registrační dokumentace, které postihují
kvalitu, bezpečnost a účinnost, použijí veškeré
příslušné články, včetně obecných článků a obecných
kapitol Evropského lékopisu. S ohledem na použití
barviv ve veterinárním přípravku se použijí požadavky
stanovené v hlavě VIII přílohy č. 2 této vyhlášky.
(7) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci
veterinárního přípravku dokládá, že výrobní postupy
veterinárního přípravku se provádí v souladu
s požadavky pro správnou výrobní praxi. Dokumentace
dále dokládá, že farmakologické a toxikologické
zkoušky, zkoušky reziduí a zkoušky bezpečnosti byly
provedeny v souladu s požadavky správné laboratorní
praxe.
(8) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci
veterinárního přípravku obsahujícího geneticky
modifikovaný organismus, nebo z geneticky modifikovaných
organismů sestávajícího, obsahuje hodnocení
rizika souvisejícího s uváděním geneticky modifikovaného
organismu do životního prostředí podle jiného
právního předpisu9).
(9) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci
veterinárního přípravku určeného pro minoritní
druhy nebo pro minoritní indikace nemusí vždy obsahovat
všechny údaje požadované v příloze č. 2, pokud
tak stanoví příslušný pokyn Komise či agentury.
(10) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním
rozhodnutí o registraci, se předkládá jeden vzorek
přípravku od každého druhu vnitřního obalu nebo po
dohodě s Veterinárním ústavem vzory všech vnitřních
a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek
uváděn na trh; předložen může být i vzorek veterinárního
přípravku z vývojových šarží, jehož vlastnosti
odpovídají vlastnostem veterinárního přípravku,
který je předmětem žádosti.“.
3. Za § 7 se vkládá
nový § 7a, který včetně nadpisu zní:
„§ 7a
Kritéria pro zařazení mezi vyhrazené veterinární
přípravky, pro posuzování zaměnitelnosti názvů
veterinárních přípravků a pro rozhodování
o klasifikaci s ohledem na výdej pro veterinární
přípravky určené pro zvířata, od kterých jsou
získávány živočišné produkty
pro výživu člověka
(1) Zařadit mezi vyhrazené veterinární přípravky
lze:
a) absorpční antidiarrhoika,
b) antiseptické přípravky určené k ošetření povrchu
kůže zvířete nebo zvenku dostupných sliznic,
včetně případů, kdy kůže nebo sliznice vykazují
počínající příznaky zánětu nebo jsou na nich přítomna
drobná poranění; jde rovněž o veterinární
přípravky určené pro ošetření pupečních pahýlů
novorozených mláďat a kožních derivátů zvířat,
veterinární přípravky určené k přípravě operačního
pole a určené k aplikaci na mléčnou žlázu
skotu za účelem prevence vzniku mastitid nebo
k jejich léčbě,
c) dermatologika,
d) derivancia,
e) insekticidní nebo akaricidní přípravky určené
k zevnímu podání, včetně veterinárních přípravků
působících na vývojová stadia zevních parazitů,
f) rehydratační roztoky určené k perorálnímu podání,
g) vitamínové a minerální přípravky,
h) dietetické přípravky,
i) antitympanika určená k perorálnímu podání, která
dosahují účinku svým fyzikálně-chemickým působením.
(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle
§ 31 odst. 5 písm. a) bodu 4 zákona se zvláště zohlední,
zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě
není zaměnitelný s názvem jiného veterinárního přípravku.
Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti
vzniku rizika pro veřejné zdraví, zdraví zvířat
nebo pro životní prostředí.
(3) Podmínky, kdy lze v rozhodnutí o registraci
stanovit, že veterinární přípravek určený pro zvířata, od
kterých jsou získávány živočišné produkty pro výživu
člověka, lze vydávat bez lékařského předpisu, jsou stanoveny
v hlavě VII přílohy č. 2 této vyhlášky.“.
4. V § 10 odstavec 1
zní:
„(1) Pro každou velikost balení nebo druh obalu
se přidělí držiteli rozhodnutí o registraci na základě
rozhodnutí o registraci kód (§ 32 odst. 5 zákona).
Nový kód se přidělí v případě změn typu I uvedených
v příloze č. 7, a to pod body 2, 41 a případně 29. Nový
kód se také přidělí u změn definovaných body 41 a případně
29 přílohy č. 7, které však nesplňují zařazení pod
typ I, a jsou tak změnami typu II, a dále v případě
převodu registrace, převzetí registrace a při souběžném
dovozu.“.
5. V § 13 odst. 3
větě první se slova „popřípadě na
jeho vnitřním obalu“ zrušují.
6. V § 18 odst. 1
se slova „podává ošetřující lékař
písemně nebo v elektronické podobě na adresu“ nahrazují
slovy „podává ošetřující lékař v elektronické podobě
nebo písemně na adresu Ústavu“.
7. V příloze č. 1
bodu 3.2.2.4 se na konci písmene
a) doplňuje věta „K ověření stanovených kritérií
čistoty se použijí metody analýzy, jimiž se ověřuje
splnění kritérií pro čistotu u některých přídatných látek
použitých v potravinách.“.
8. Příloha č. 2
včetně nadpisu a poznámek pod
čarou č. 13a až 13f zní:
„Příloha č. 2 k vyhlášce č. 228/2008 Sb.
HLAVA I
POŽADAVKY NA VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY JINÉ NEŽ IMUNOLOGICKÉ
VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Není-li v Hlavě III stanoveno jinak, vztahují se ustanovení
této Hlavy na veterinární přípravky jiné než imunologické
veterinární přípravky
ČÁST 1: SOUHRN REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
A.
ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Veterinární přípravek, který je předmětem žádosti o
registraci, je určen svým názvem a názvem léčivé látky či
léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem
a cestou podání a popisem konečného prodejního ba
lení
přípravku, včetně balení, označení na obalu a příbalové
informace.
Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou
výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby,
zkoušení a propouštění (včetně výrobce konečného přípravku a
výrobce či výrobců léčivé látky či léčivých látek), a
popřípadě se jménem a adresou dovozce.
Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených
s žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro
všechna místa výroby,která se účastní výroby daného přípravku,
a dále seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace,
kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle §
3 odst. 1
zákona, jak byly schváleny členskými státy, a seznamem zemí,
ve kterých byla žádost předložena nebo zamítnuta.
B.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ
INFORMACE
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3
této vyhlášky.
Navržený text označení na vnitřním či vnějším obalu se
předloží podle přílohy č. 5 této vyhlášky, spolu s příbalovou
informací podle přílohy č. 4 této vyhlášky, pokud je tato
požadována podle § 37 odst. 3 zákona.
Žadatel dále předloží
jeden nebo více vzorků nebo návrhů prodejního balení všech
vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární
přípravek uváděn na trh v českém jazyce, v odůvodněném případě
v jednom z úředních jazyků Evropské unie. Po dohodě
s Veterinárním ústavem lze návrhy prodejního balení předložit
pouze v černobílém provedení a v elektronické podobě.
C.
PODROBNÉ A KRITICKÉ SOUHRNY
V souladu s § 26 odst.
6 zákona se předloží podrobné a
kritické souhrny výsledků farmaceutických (fyzikálně-chemických, biologických
či mikrobiologických) zkoušek,
zkoušek bezpečnosti a zkoušek reziduí, předklinických zkoušení
a klinických hodnocení a zkoušek, kterými se hodnotí možná
rizika veterinárního přípravku pro životní prostředí.
Každý podrobný a kritický souhrn musí být vypracován s ohledem
na stav vědeckého poznání v době podání žádosti. Každý takový
souhrn obsahuje vyhodnocení všech zkoušek a hodnocení, které
tvoří dokumentaci k žádosti o registraci, a postihuje veškeré
otázky, které mohou mít význam pro posouzení jakosti,
bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku. Souhrn vždy
obsahuje podrobné výsledky zkoušek a hodnocení a přesné odkazy
na publikované údaje.
Veškeré důležité údaje se shrnou v dodatku, včetně úpravy do
tabulek nebo grafů, je-li to možné. Podrobné a kritické
souhrny a dodatky obsahují vždy přesné křížové odkazy
na informace obsažené v hlavní dokumentaci.
Podrobné a kritické souhrny jsou vždy opatřeny podpisem a jsou
datovány a jsou k nim vždy připojeny informace o vzdělání,
školení a profesních zkušenostech autora. Uvede se profesní
vztah autora k žadateli.
Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku
registrovaném v souladu s požadavky přílohy č. 1 této vyhlášky
může celkový souhrn o jakosti podle modulu 2 oddílu 2.3 této
přílohy v případě potřeby nahradit souhrn týkající se
dokumentace související s léčivou látkou nebo přípravkem.
Pokud Veterinární ústav pokynem stanoví, že chemické,
farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace o
konečném přípravku mohou být v registrační dokumentaci uvedeny
pouze ve formátu společného technického dokumentu, může být
podrobný a kritický souhrn výsledků farmaceutických zkoušek
předložen v podobě celkového souhrnu o jakosti.
V případě, že je přípravek určen pro minoritní druhy zvířat
nebo pro minoritní indikace, lze formát celkového souhrnu o
jakosti použít bez předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.
ČÁST 2: FARMACEUTICKÉ (FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ NEBO
MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE (JAKOST)
Obecné zásady a požadavky
Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o
registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 1 se předkládají v
souladu s následujícími požadavky.
Farmaceutické (fyzikálně-chemické, biologické nebo
mikrobiologické) údaje pro léčivou látku či léčivé látky a pro
konečný veterinární přípravek obsahují informace o výrobním
procesu, charakteristikách a vlastnostech, postupech a
požadavcích kontroly jakosti, stabilitě, jakož i popis
složení, vývoje a úpravy veterinárního přípravku.
Použijí se všechny články, včetně obecných článků a obecných
kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny,
lékopisu členského státu.
Všechny zkušební postupy musí splňovat kritéria pro analýzu a
kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a
měly by přihlížet k zavedeným pokynům a požadavkům. Předloží
se výsledky validačních studií.
Všechny zkušební postupy musí být popsány dostatečně přesně a
podrobně, aby je bylo možné opakovat při kontrolních zkouškách
prováděných na žádost Veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní
přístroje a zařízení, které mohou být použity, musí být
dostatečně podrobně popsány, popřípadě s přiloženým nákresem.
Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní
způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených
v Evropském lékopisu nebo lékopisu členského státu může být
tento popis nahrazen přesným odkazem na příslušný lékopis.
Pokud je to vhodné, použijí se chemické a biologické
referenční materiály Evropského lékopisu. Pokud jsou použity
jiné referenční přípravky a standardy, musí být identifikovány
a podrobně popsány.
Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku
registrovaném v souladu s požadavky přílohy I směrnice
2001/83/ES v platném znění1), mohou chemické, farmaceutické
a biologické/mikrobiologické informace podle modulu 3 této
směrnice v případě potřeby nahradit dokumentaci týkající se
léčivé látky nebo konečného přípravku.
Chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace
pro léčivou látku nebo konečný přípravek mohou být obsaženy v
registrační dokumentaci ve formátu společného technického
dokumentu pouze tehdy, jestliže tak Veterinární ústav stanoví
v pokynu Veterinárního ústavu.
V případě, že je přípravek určen pro minoritní druh zvířete
nebo pro minoritní indikaci, může být formát společného
technického dokumentu využit bez předchozího souhlasu
Veterinárního ústavu.
A.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
1. Kvalitativní údaje
"Kvalitativními údaji" o všech složkách léčivého přípravku
se
rozumí označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich
povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních
látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů,
látek pro úpravu chuti a vůně,
- složek vnější vrstvy veterinárních přípravků určených k
požití nebo jinému podání zvířatům - tobolky, želatinové
tobolky.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním
obalu a popřípadě vnějším obalu, a popřípadě o způsobu jeho
uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí
kterých bude veterinární přípravek používán nebo podáván a
které s ním budou dodávány.
2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se má používat při popisu
složek
veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení §
26 odst. 5 písm. b) zákona rozumí:
- v případě složek uvedených v Evropském lékopisu nebo,
pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských
států, hlavní název příslušného článku s odkazem na daný
lékopis,
- v případě ostatních složek mezinárodní nechráněný název
doporučený Světovou zdravotnickou organizací (WHO), který může
být provázen jiným nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy
neexistují, přesné vědecké označení; složky, které nemají
mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se
popisují údaji o tom, jak a z čeho se připravují, s případným
doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen
podle jiného právního předpisu13a).
3. Kvantitativní údaje
3.1 Při uvádění kvantitativních údajů o všech léčivých látkách
veterinárních přípravků je nezbytné v závislosti na příslušné
lékové formě uvést pro každou léčivou látku hmotnost nebo
počet jednotek biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové
formy, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.
Jednotky biologické aktivity se používají pro látky, které
nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována
Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní
jednotka biologické aktivity. Nebyla-li definována mezinárodní
jednotka, vyjádří se jednotky biologické aktivity tak, aby
byla poskytnuta jednoznačná informace o aktivitě látek, vždy,
když je to možné za použití jednotek Evropského lékopisu.
Je-li to možné, uvede se biologická aktivita na
jednotku
hmotnosti nebo objemu. Tyto informace se doplní:
- v případě jednodávkových přípravků hmotností nebo
jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky v jednom
vnitřním obalu s přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku,
popřípadě po rekonstituci,
- v případě veterinárních přípravků podávaných po kapkách
hmotností nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé
látky obsažené v jedné kapce či v počtu kapek odpovídajícím 1
ml nebo 1 g přípravku,
- v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných
lékových forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo
jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném
množství.
3.2 Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se
kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je
to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo
účinných částí molekuly.
3.3 U veterinárních přípravků obsahujících léčivou látku,
která je v některém členském státu poprvé předmětem žádosti o
registraci, se systematicky vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát,
hmotností účinné části nebo účinných
částí molekuly. Kvantitativní složení všech veterinárních
přípravků následně registrovaných v členských státech musí být
pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným způsobem.
4. Farmaceutický vývoj
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek,
vnitřního obalu, možného dalšího obalu, popřípadě vnějšího
obalu, zamýšlené funkce pomocných látek v konečném přípravku
a způsobu výroby konečného přípravku. Toto vysvětlení se
doloží vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se
nadsazení s jeho odůvodněním. Musí se prokázat, že
mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a
antimikrobní aktivita) a pokyny k použití jsou vhodné pro
zamýšlené použití veterinárního přípravku, jak je stanoveno v
dokumentaci k žádosti o registraci.
B.
POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé
navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a
zkoušení.
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle §
26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval
dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí popis obsahovat alespoň:
- uvedení jednotlivých stupňů výroby, aby bylo možno
posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly
způsobit nežádoucí změnu složek,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se
opatření provedených k zajištění homogenity konečného
přípravku,
- skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o
všech použitých látkách, množství pomocných látek však mohou
být vyjádřena přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí
být zmíněny všechny látky, které mohou v průběhu výroby
vymizet; jakékoliv nadsazení se musí uvést a odůvodnit,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků
pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, a
stanovených limitů, pokud z údajů v dokumentaci přiložené k
žádosti vyplývá, že jsou takové zkoušky nezbytné pro kontrolu
jakosti konečného přípravku,
- experimentální studie validující výrobní postup a v
případě potřeby plán validace postupu pro výrobní šarže,
- pro sterilní přípravky, pokud se používají podmínky
sterilizačního procesu neuvedené v lékopisu, podrobnosti o
používaných procesech sterilizace nebo aseptických postupech.
C.
KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
1. Všeobecné požadavky
Výchozími surovinami se rozumějí všechny složky veterinárního
přípravku a popřípadě jeho vnitřního obalu, včetně jeho
uzavření, jak je uvedeno v oddíle A bodu 1 výše.
Registrační dokumentace obsahuje specifikace a informace o
zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti
všech šarží výchozích surovin.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí
odpovídat zkouškám uvedeným v žádosti o registraci. Jestliže
jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v
lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí suroviny
splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.
Pokud byl pro výchozí surovinu, léčivou látku nebo pomocnou
látku vydán Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a
zdravotní péče certifikát shody, představuje tento certifikát
odkaz na příslušný článek Evropského lékopisu.
Pokud se odkazuje na certifikát shody, výrobce se žadateli
písemně zaručí, že výrobní proces nebyl upraven od okamžiku
udělení certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost
léčiv a zdravotní péče.
Předloží se výsledky analýz šarží pro výchozí suroviny za
účelem prokázání shody se stanovenou specifikací.
1.1 Léčivé látky
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé
navržené místo výroby nebo zařízení zapojeného do výroby a
zkoušení léčivé látky.
U dobře definované léčivé látky může výrobce léčivé látky
nebo
žadatel využít možnosti, aby výrobce léčivé látky poskytl
přímo Veterinárnímu ústavu ve formě samostatného dokumentu
nazvaného Základní dokument o léčivé látce (Active Substance
Master File) následující informace:
a) podrobný popis výrobního postupu,
b) popis kontroly jakosti během výroby,
c) popis procesní validace.
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje,
které jsou pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za
veterinární přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že
zajistí shodu mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní
proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele.
Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se
předloží Veterinárnímu ústavu. Tyto dokumenty a údaje se
rovněž poskytnou žadateli, pokud se týkají části základního
dokumentu o léčivé látce týkající se žadatele.
Pokud není k dispozici certifikát shody pro léčivou
látku,
předloží se dále údaje o způsobu výroby, kontrole jakosti a
nečistotách, jakož i důkaz o molekulové struktuře.
1. Informace o výrobním postupu zahrnují popis výrobního
postupu léčivé látky, který představuje závazek žadatele k
výrobě léčivé látky. Uvede se výčet všech surovin potřebných k
výrobě léčivé látky či léčivých látek s vyznačením, ve kterém
stupni procesu se daná surovina použije. Poskytnou se
informace o jakosti a kontrole těchto surovin. Doloží se, že
suroviny splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené
použití.
2. Informace o kontrole jakosti musí obsahovat informace o
zkouškách (včetně kritérií přijatelnosti) prováděných při
každém kritickém kroku, informace o jakosti a kontrole
meziproduktů a procesní validaci nebo popřípadě hodnotících
studiích. V případě potřeby musí rovněž obsahovat validační
údaje pro analytické metody použité v souvislosti s léčivou
látkou.
3. V informacích o nečistotách se uvedou očekávané nečistoty
společně s obsahem a charakteristikou pozorovaných nečistot.
Pokud je to důležité, uvedou se rovněž informace o bezpečnosti
těchto nečistot.
4. U biotechnologických veterinárních přípravků musí doklad
molekulové struktury obsahovat schematickou sekvenci
aminokyselin a relativní molekulovou hmotnost.
1.1.1 Léčivé látky uvedené v lékopisu
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na
všechny léčivé látky, které jsou v něm uvedeny.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo
lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení
§
26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě se
popis analytických metod a postupů nahradí v každém příslušném
oddílu odpovídajícím odkazem na daný lékopis.
V případech, kdy je specifikace uvedená v článku Evropského
lékopisu nebo v lékopisu členského státu nedostatečná pro
zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od
žadatele vhodnější specifikace, včetně limitů pro konkrétní
nečistoty s validovanými zkušebními postupy.
Příslušné orgány informují orgány odpovědné za daný lékopis.
Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného
lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých
doplňujících specifikacích.
V případech, kdy není léčivá látka popsána v článku Evropského
lékopisu, a pokud je tato léčivá látka popsána v lékopisu
členského státu, může se použít takový článek.
V případech, kdy léčivá látka není popsána ani v Evropském
lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán
soulad s článkem uvedeným v lékopisu třetí země, pokud je
prokázána jeho vhodnost; v takových případech předloží žadatel
kopii článku, popřípadě společně s překladem. Uvedeny musí být
údaje prokazující schopnost článku odpovídajícím způsobem
kontrolovat jakost léčivé látky.
1.1.2 Léčivé látky neuvedené v lékopisu
Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopisu, se popisují
formou článku s těmito body:
a) název složky splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být
doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;
b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je
používána v Evropském lékopisu, musí být provázena všemi
nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se
molekulové struktury. Pokud mohou být látky popsány pouze
způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný,
aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením,
tak svými účinky;
c) metody identifikace mohou být popsány formou úplných
postupů tak, jak jsou používány pro výrobu látky a formou
zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;
d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu ke každé
jednotlivé očekávané nečistotě, zejména k těm, které mohou mít
škodlivý účinek, a popřípadě k těm, které s ohledem na
kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím
způsobem ovlivnit stabilitu léčivého přípravku nebo zkreslit
analytické výsledky;
e) zkoušky a limity ke kontrole parametrů důležitých pro
konečný přípravek, popisuje se například velikost částic a
sterilita, a příslušné metody musí být popsány a popřípadě
validovány;
f) pokud se jedná o komplexní látky rostlinného nebo
živočišného původu je nutné rozlišovat, kdy mnohonásobné
farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo
biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek
obsahujících jednu či více skupin složek s podobnou aktivitou,
pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah.
Tyto údaje doloží, že navrhovaný soubor zkušebních postupů je
dostatečný pro kontrolu jakosti léčivé látky ze stanoveného
zdroje.
1.1.3 Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit
biologickou dostupnost
Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či
nejsou
uvedeny v lékopisu, se předkládají jako součást obecného
popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická
dostupnost veterinárního přípravku:
- krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,
- velikost částic, popřípadě po upráškování,
- stupeň solvatace,
- rozdělovací koeficient olej/voda,
- hodnoty pK/pH.
První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v
roztoku.
1.2 Pomocné látky
Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na
všechny látky, které jsou v něm uvedeny.
Pomocné látky splňují požadavky příslušného článku Evropského
lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné učinit
odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že takový
článek neexistuje je možné učinit odkaz na článek lékopisu
třetí země. V tomto případě je třeba doložit vhodnost takového
článku. V případě potřeby musí být požadavky článku doplněny
dalšími zkouškami ke kontrole parametrů, jako jsou například
velikosti částic, sterility, zbytkových rozpouštědel.
V případě, že neexistuje lékopisný článek navrhne se a
odůvodní specifikace. Dodrží se požadavky na specifikace
stanovené v oddíle 1.1.2 písm. a) až e) pro léčivou látku.
Předloží se navrhované metody a doprovodné údaje o jejich
validaci.
Barviva, která jsou přidávána do veterinárních přípravků,
splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě VIII, s výjimkou
určitých veterinárních přípravků pro topické použití, např.
insekticidní obojky a ušní známky, u nichž je použití jiných
barviv odůvodněno.
Barviva musí splňovat kritéria pro čistotu stanovená v jiném
právním předpisu13b).
U nových pomocných látek, tj. u pomocné látky či pomocných
látek používaných ve veterinárním přípravku poprvé nebo novou
cestou podání, se uvedou podrobné informace o výrobě, podrobná
charakteristika a podrobné informace o kontrolách s křížovými
odkazy na doplňující údaje o klinické i neklinické
bezpečnosti.
1.3 Systémy uzavření vnitřního obalu
1.3.1 Léčivá látka
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro
léčivou látku. Úroveň požadovaných informací je určena podle
fyzikálního stavu (kapalného, pevného) léčivé látky.
1.3.2 Konečný přípravek
Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro
konečný přípravek. Úroveň požadovaných informací je určena
podle cesty podání veterinárního přípravku a fyzikálního stavu
(kapalného, pevného) lékové formy.
Obalové materiály splňují požadavky příslušného článku
Evropského lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné
uvést odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že
neexistuje ani takový článek je možné uvést odkaz na článek
lékopisu třetí země. V tomto případě musí být doložena
vhodnost takového článku.
Pokud neexistuje článek lékopisu, je třeba navrhnout a
odůvodnit specifikaci pro obalový materiál.
Uvedou se vědecké údaje o volbě a vhodnosti obalového
materiálu.
U nových obalových materiálů, které jsou v kontaktu s
přípravkem, se uvedou informace o jejich složení, výrobě a
bezpečnosti.
Uvedou se specifikace a v případě potřeby údaje o funkčnosti
pro jakékoli zařízení pro dávkování nebo podávání
veterinárního přípravku.
1.4 Látky biologického původu
Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny
jako např. mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného
původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo
zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné konstrukty,
musí být popsán a dokumentován původ a historie výchozích
surovin.
Popis výchozí suroviny zahrnuje výrobní strategii,
purifikační/inaktivační postupy s jejich validací a veškeré
kontrolní postupy v průběhu výrobního procesu určené k
zajištění jakosti, bezpečnosti a shody mezi jednotlivými
šaržemi konečného přípravku.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že
vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži
následující zůstaly nezměněny.
Inokula, buněčné banky, séra a, je-li to možné, zdroje
surovin, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
Používá-li se výchozích surovin živočišného nebo lidského
původu, uvede se popis opatření pro zajištění nepřítomnosti
původců, které mohou být patogenní.
Pokud je přítomnost cizích původců, kteří mohou být patogenní,
nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když
další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci,
což musí být validováno.
Předloží se dokumentace dokládající, že inokula, buněčná
inokula, šarže séra a další suroviny živočišného původu
důležité pro přenos TSE jsou v souladu s Pokynem pro
minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní
encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních
přípravků, jakož i s odpovídajícím článkem Evropského
lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty
shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a
zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského
lékopisu.
D.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STÁDIU MEZIPRODUKTŮ
VÝROBNÍHO PROCESU
Registrační dokumentace obsahuje údaje týkající se kontrolních
zkoušek přípravku, které mohou být prováděny při výrobě ve
stádiu meziproduktu za účelem zajištění souladu technických
charakteristik a výrobního procesu.
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody veterinárního
přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne
analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který
nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech
pomocných látek, které podléhají stejným požadavkům jako
léčivé látky).
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí
na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména
jestliže je látka v podstatě definována svým způsobem výroby.
Jestliže může být meziprodukt před dalším zpracováním nebo
primární formulací skladován, musí být doba použitelnosti
meziproduktu definována na základě údajů získaných ze studií
stability.
E.
ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného
přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z
téhož počátečního množství surovin a prošly stejnou řadou
výrobních nebo sterilizačních operací, nebo v případě
kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v
daném časovém intervalu.
V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou rutinně
prováděny u každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena
četnost zkoušek, které nejsou prováděny rutinně. Uvedou se
limity pro propouštění.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se
kontrolních zkoušek konečného přípravku při propouštění. Údaje
musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky. Na
všechny přípravky, které jsou v nich uvedené, se použijí
ustanovení příslušných článků a obecných kapitol Evropského
lékopisu, nebo pokud tyto neexistují, lékopisu členského
státu.
Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou
uvedeny v příslušných článcích a obecných kapitolách
Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v
lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že by
konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných článků,
splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou
lékovou formu.
1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy
zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky se
vždy, když je to možné, týkají kontroly průměrných hmotností a
maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo
mikrobiologických zkoušek, organoleptických vlastností,
fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu. Pro
každou z těchto vlastností musí žadatel určit standardy a
přípustné limity pro každý jednotlivý případ.
Pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopisu nebo v lékopisu
členského státu musí být podmínky zkoušek, popřípadě používaná
zařízení či přístroje a standardy vždy přesně popsány; totéž
platí v případech, kdy nejsou metody předepsané těmito
lékopisy použitelné.
Dále musí být pevné lékové formy pro perorální podání
podrobeny in vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce
léčivé látky nebo látek, pokud není odůvodněno jinak. Tyto
studie musí být rovněž provedeny, pokud jde o podání jiným
způsobem a pokud to Veterinární ústav posoudí jako nezbytné.
2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek
Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek
se provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo
u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných
jednotlivě.
Pokud pro to není dostatečné odůvodnění, nesmí maximální
přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku
přesahovat v okamžiku vyrobení +- 5 %.
Na základě zkoušek stability musí výrobce navrhnout a
odůvodnit maximální přijatelné odchylky pro obsah léčivé látky
v konečném přípravku do konce navržené doby použitelnosti.
V případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu
léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve
velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně
proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení
obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku
vynecháno, a to za podmínky, že jsou taková stanovení
prováděna při výrobě ve stádiu meziproduktů. Tento
zjednodušený postup nesmí být rozšířen na charakterizaci
daných látek a musí být doplněn metodou kvantitativního
hodnocení umožňující Veterinárnímu ústavu ověřit shodu
léčivého přípravku s jeho specifikací poté, co byl uveden na
trh.
Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné,
pokud fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné
informace o jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu
zahrnuje pokud možno referenční materiály a statistickou
analýzu umožňující výpočet mezí spolehlivosti. Pokud tyto
zkoušky nemohou být provedeny s konečným přípravkem, mohou být
provedeny při výrobě ve stadiu meziproduktů, a to co
nejpozději ve výrobním procesu.
Pokud během výroby konečného přípravku dochází k rozkladu,
musí být uvedeno maximální přípustné množství jednotlivých a
celkových rozkladných produktů bezprostředně po výrobě.
Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že při výrobě léčivého
přípravku je použito významného nadsazení léčivé látky, nebo
pokud údaje o stabilitě ukazují, že obsah léčivé látky klesá
během skladování, musí popis kontrolních zkoušek konečného
přípravku popřípadě obsahovat chemické a v případě potřeby
toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato
látka prochází, a popřípadě charakterizaci nebo stanovení
obsahu rozkladných produktů.
3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Identifikace a určení horního a dolního limitu jsou povinné
pro každou jednotlivou antimikrobiologickou konzervační látku
a pro všechny pomocné látky, které mohou ovlivnit biologickou
dostupnost léčivé látky, ledaže je biologická dostupnost
potvrzena jinými vhodnými zkouškami. Identifikace a určení
horního limitu jsou povinné pro všechny antioxidanty a pro
všechny pomocné látky, které mohou nepříznivě ovlivnit
fyziologické funkce, přičemž pro antioxidanty se určí i dolní
limit v době propouštění šarže.
4. Zkoušky bezpečnosti
Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených s
žádostí o registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti,
jako je sterilita a bakteriální endotoxiny, zahrnuty mezi
analytické údaje, pokud se takové zkoušky musí provádět
rutinně pro ověření jakosti přípravku.
F.
ZKOUŠKY STABILITY
1. Léčivá látka či léčivé látky
Musí být přesně určena doba přezkoušení (reatestace) a
podmínky uchovávání léčivé látky s výjimkou případu, kdy je
léčivá látka předmětem článku Evropského lékopisu a výrobce
konečného přípravku provádí kompletní zkoušky reatestace
léčivé látky bezprostředně před jejím použitím ve výrobě
konečného přípravku.
K odůvodnění doby reatestace a podmínek uchovávání se předloží
údaje o stabilitě, typ provedených studií stability, použitých
protokolů, analytických postupů a jejich validace společně s
podrobnými výsledky a závazek ke sledování stability
v poregistračním období se souhrnným stabilitním protokolem.
Pokud je však pro danou léčivou látku z navrženého zdroje k
dispozici certifikát shody, který přesně stanoví dobu
reatestace a podmínky uchovávání, údaje o stabilitě pro danou
léčivou látku z tohoto zdroje se nepožadují.
2. Konečný přípravek
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba
použitelnosti, doporučené podmínky uchovávání a specifikace na
konci doby použitelnosti navržené žadatelem.
Uvede se typ provedených studií stability, použité protokoly,
analytické postupy a jejich validace společně s podrobnými
výsledky.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním
rekonstituován nebo ředěn, předloží se podrobnosti o
navrhované době použitelnosti a specifikace pro
rekonstituovaný či ředěný přípravek podložené odpovídajícími
údaji o stabilitě.
V případě vícedávkových obalů musí být tam, kde je to
nezbytné, uvedeny údaje o stabilitě, které odůvodňují
stanovení doby použitelnosti pro přípravek po jeho prvním
otevření, a musí být definována specifikace přípravku v
průběhu používání.
Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají
rozkladné produkty, žadatel je uvede a určí způsoby
identifikace a zkušební postupy.
Závěry obsahují vždy výsledky analýz odůvodňující navrženou
dobu použitelnosti a v případě potřeby dobu použitelnosti v
průběhu používání za doporučených podmínek uchovávání
a specifikace konečného přípravku na konci doby použitelnosti
a v případě potřeby doby použitelnosti v průběhu používání
konečného přípravku za těchto doporučených podmínek
uchovávání.
Uvede se maximální přijatelné množství jednotlivých a
celkových rozkladných produktů na konci doby použitelnosti.
Studie interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem se
předloží, pokud lze riziko takové interakce považovat za
možné, zvlášť pokud jde o injekční přípravky.
Závazek ke sledování stability v poregistračním období se
předkládá spolu se souhrnným stabilitním protokolem.
G.
DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se
jakosti veterinárního přípravku, které nejsou zahrnuty v
předcházejících oddílech.
V případě medikovaných premixů (přípravků určených pro
začlenění do medikovaných krmiv) se předloží informace o
přidávaných poměrech, pokynech pro zamíchání, homogenitě v
krmivu, kompatibilitě a vhodnosti krmiv, stabilitě v krmivu a
o navržené době použitelnosti v krmivu. Uvede se rovněž
specifikace pro medikovaná krmiva, vyrobená s použitím těchto
premixů v souladu s doporučenými pokyny pro použití.
ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle §
26 odst. 5 písm. i) bod 2 a 4 zákona se předkládají v souladu
s následujícími požadavky.
A. Zkoušky bezpečnosti
KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK
Dokumentace týkající se bezpečnosti má prokázat:
a) možnou toxicitu veterinárního přípravku a jakékoliv
nebezpečné nebo nechtěné účinky, které se mohou objevit při
navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly
být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických
stavů;
b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo
látky v potravinách získaných z ošetřených zvířat pro člověka
a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém
zpracování potravin;
c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení
lidí veterinárnímu přípravku, například při jeho podávání
zvířeti;
d) možná rizika pro životní prostředí vznikající v důsledku
použití veterinárního přípravku.
Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv
je to na místě, použijí se při navrhování zkušebních metod a
hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Dále se
předloží informace o léčebném potenciálu přípravku a o
rizicích spojených s jeho použitím.
V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity
původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua,
která je nutno vzít v úvahu.
S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí
zacházet jako s léčivou látkou.
1. Přesná identifikace přípravku a jeho léčivé látky
či
léčivých látek
- mezinárodní nechráněný název (INN),
- název podle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii
(IUPAC),
- číslo CAS (Chemical Abstract Service),
- léčebná, farmakologická a chemická klasifikace,
- synonyma a zkratky,
- strukturní vzorec,
- molekulární vzorec,
- molekulová hmotnost,
- stupeň nečistoty,
- kvalitativní a kvantitativní složení nečistot,
- popis fyzikálních vlastností,
- bod tání,
- bod varu,
- tenze par,
- rozpustnost ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřená
v g/l, s uvedením teploty,
- hustota,
- index lomu, optická otáčivost atd.,
- složení přípravku.
2. Farmakologie
Farmakologické studie mají zásadní význam pro objasňování
mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky veterinárního
přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na
pokusných a cílových druzích zvířat předkládány podle části 4
této přílohy.
Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění
toxikologickým jevům. Pokud má veterinární přípravek
farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou
odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších než jsou dávky
nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto
farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti
veterinárního přípravku.
Dokumentaci týkající se bezpečnosti musí proto vždy předcházet
podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na
laboratorních zvířatech a veškeré významné informace
pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.
2.1 Farmakodynamika
Předloží se informace o mechanismu působení léčivé látky či
léčivých látek, společně s informacemi o primárních a
sekundárních farmakodynamických účincích za účelem lepšího
porozumění jakýmkoli nežádoucím účinkům při studiích na
zvířatech.
2.2 Farmakokinetika
Předloží se údaje o osudu léčivé látky a jejích metabolitů u
druhů zvířat používaných v toxikologických studiích,
zahrnující absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování
(ADME). Tyto údaje musí být ve vztahu k poměru dávka/účinek
tak, jak byly zjištěny ve farmakologických a toxikologických
studiích za účelem zjištění odpovídající expozice. Porovnání s
farmakokinetickými údaji získanými ve studiích na cílových
druzích zvířat, část 4 kapitola I oddíl A.2, se předloží
v části 4 za účelem stanovení významnosti výsledků získaných v
toxikologických studiích toxicity u cílových druhů zvířat.
3. Toxikologie
Dokumentace týkající se toxikologie se předkládá v souladu
s
pokyny zveřejněnými agenturou, které se týkají obecného
pravidel pro zkoušení i pokyny ke konkrétním studiím. Tyto
pokyny zahrnují:
1) základní zkoušky požadované pro všechny nové veterinární
přípravky určené pro použití u zvířat určených k produkci
potravin za účelem posouzení bezpečnosti jakýchkoli reziduí
přítomných v potravinách pro lidskou spotřebu;
2) doplňující zkoušky, které mohou být požadovány v
závislosti na konkrétních toxikologických očekáváních,
například těch, které jsou spojeny se strukturou, třídou a
způsobem působení léčivé látky či léčivých látek;
3) zvláštní zkoušky, které mohou být přínosné při
interpretaci údajů získaných ze základních nebo doplňujících
zkoušek.
Tyto studie musí být prováděny na léčivé látce či léčivých
látkách, nikoli na formulovaném přípravku. Pokud jsou
požadovány studie na formulovaném přípravku, jsou
konkretizovány dále v textu.
3.1. Toxicita po jedné dávce
Zkoušky toxicity po jedné dávce mohou být použity
ke
stanovení:
- možných účinků akutního předávkování u cílových druhů
zvířat,
- možných účinků náhodného podání lidem,
- dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaném
podání.
Zkoušky toxicity po jedné dávce by měly odhalit akutní toxické
účinky látky a časový průběh jejich nástupu a odeznění.
Prováděné zkoušky musí být voleny tak, aby poskytovaly
informace o bezpečnosti uživatele, např. jestliže se
předpokládá významná expozice uživatele veterinárního
přípravku inhalací nebo kontaktem s kůží, měly by být tyto
cesty expozice zkoušeny.
3.2 Toxicita po opakovaném podání
Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení
fyziologických nebo patologických změn vyvolaných opakovaným
podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a
ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
V případě farmakologických účinných látek nebo veterinárních
přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou
určena k produkci potravin, postačuje obvykle zkouška toxicity
po opakovaném podání provedená u jednoho druhu laboratorních
zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u
cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání
zkoušky jsou vždy voleny s ohledem na navrhované podmínky
klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a
trvání zkoušky a zvolené dávky.
V případě látek nebo veterinárních léčivých přípravků určených
k použití u zvířat určených k produkci potravin se zkouška
toxicity po opakovaném podání (90 dní) provede u hlodavců a u
jiného druhu zvířat, než jsou hlodavci, za účelem stanovení
cílových orgánů a toxikologických kritérií pro vyřazení
(endpoints) a stanovení vhodných druhů zvířat a dávek, které
budou popřípadě použity, pokud budou prováděny zkoušky
chronické toxicity.
Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné
znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka.
Zkoušená látka se podává perorálně. Zkoušející zřetelně uvede
důvody pro volbu metody, frekvenci podávání a délku zkoušek.
Nejvyšší dávka se za obvyklých okolností zvolí tak, aby se
projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka se volí tak, aby
nevyvolala žádné známky toxického působení.
Hodnocení toxických účinků je založeno na sledování chování,
růstu, na hematologických a fyziologických zkouškách, zejména
těch, které postihují orgány podílející se na vylučování, a
také na pitevních zprávách a průvodních histologických
údajích. Výběr a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na
použitém druhu zvířete a na stavu vědeckého poznání v dané
době.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny
v souladu s ustanoveními zákona, mohou
být zkoušky toxicity po
opakovaném podání, pokud zkoušky toxicity neprokázaly zvýšení
toxického působení nebo nové toxické účinky, vhodně pozměněny
zkoušejícím, který musí předložit své důvody pro takové změny.
3.3 Snášenlivost u cílových druhů zvířat
Předloží se souhrn informací o veškerých příznacích
nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích
provedených, obvykle za použití konečného složení přípravku, u
cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I
oddílu B této přílohy. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při
kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy zvířat
a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých
neočekávaných fyziologických změnách. Úplné zprávy z těchto
studií v plném znění jsou uvedeny v části 4 této přílohy.
3.4 Reprodukční toxicita, včetně vývojové toxicity
3.4.1 Studie účinků na reprodukci
Účelem studie účinků na reprodukcije stanovení možného
zhoršení samčích či samičích reprodukčních funkcí nebo
škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného
veterinárního přípravku nebo látky.
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních
přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci
potravin se studie účinků na reprodukci provádí formou
vícegenerační studie reprodukce, jejímž cílem je stanovit
veškeré účinky na reprodukci savců. Tyto účinky zahrnují
účinky na samčí a samičí plodnost, páření, zabřeznutí,
implantaci, schopnost donosit plod až do termínu porodu,
porod, laktaci, přežití, růst a vývoj potomstva od narození do
odstavu, pohlavní zralost a následnou reprodukční funkci
dospělého potomka. Použijí se nejméně tři různé dávky.
Nejvyšší dávka se zvolí tak, aby se projevily škodlivé účinky.
Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického
působení.
3.4.2 Studie vývojové toxicity
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních
přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci
potravin se provedou zkoušky vývojové toxicity. Tyto zkoušky
jsou navrženy tak, aby detekovaly veškeré nežádoucích účinky
na březí samice a vývoj embrya a plodu po expozici samice v
době od nidace, během březosti až do dne před očekávaným
porodem. Takové nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou toxicitu
v porovnání s toxicitou u nebřezích samic, smrt embrya či
plodu, změny v růstu plodu a strukturální změny plodu. Vždy se
provede zkouška vývojové toxicity u potkanů. V závislosti
na výsledcích může být nezbytné provést zkoušku u druhého
druhu zvířat, v souladu se příslušnými pokyny.
V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních
přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k
produkci potravin, se provede studie vývojové toxicity nejméně
u jednoho druhu zvířat, který může být cílovým druhem, pokud
je přípravek určený k použití u samic, které mohou být použity
k dalšímu chovu. Jestliže by však použití veterinárního
přípravku vedlo k významné expozici uživatelů, provedou
se standardní studie vývojové toxicity.
3.5 Genotoxicita
Provedou se zkoušky prokazující genotoxický potenciál, jejichž
účelem je odhalit změny, které látka může způsobit na
genetickém materiálu buněk. Všechny látky, která mají být
obsaženy ve veterinárním přípravku poprvé, se vždy posoudí z
hlediska genotoxických vlastností.
U léčivé látky či léčivých látek se obvykle provádí standardní
soubor zkoušek genotoxicity in vitro a in vivo v souladu se
stanovenými pokyny. V některých případech může být rovněž
nezbytné podrobit zkouškám jeden či více metabolitů, které se
vyskytují jako rezidua v potravinách.
3.6 Karcinogenita
Při rozhodování o tom, zda je nezbytné zkoušení karcinogenity,
se vždy přihlédne k výsledkům zkoušek genotoxicity, vztahů
struktury a účinku a ke zjištěním ze zkoušek systémové
toxicity, které mohou být důležité pro neoplastické léze v
dlouhodobějších studiích.
Vezmou se v úvahu veškeré známé druhové zvláštnosti
mechanismu toxicity, jakož i veškeré rozdíly v metabolismu
mezi druhy zvířat použitými ve zkouškách, cílovými druhy
zvířat a člověkem.
Jestliže je zkoušení karcinogenity nezbytné, vyžaduje se
obecně provedení dvouleté studie na potkanech a
osmnáctiměsíční studie na myších. V případě řádného vědeckého
odůvodnění mohou být studie karcinogenity provedeny u jednoho
druhu hlodavců, nejlépe u potkanů.
3.7 Výjimky
Pokud je veterinární přípravek určen k místnímu
podání,
posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud
se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být
se předložit zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky
reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity s výjimkou
případů, kdy:
- lze za stanovených podmínek použití očekávat pozření
veterinárního přípravku zvířetem, nebo
- lze za stanovených podmínek použití očekávat expozici
uživatele veterinárnímu přípravku jinými cestami než kontaktem
s kůží, nebo
- léčivá látka nebo metabolity se mohou dostat do potravin
získaných z ošetřených zvířat.
4. Další požadavky
4.1 Zvláštní studie
V případě určitých skupin látek nebo jestliže účinky
pozorované během zkoušek po opakovaném podání u zvířat
zahrnují změny naznačující například imunotoxicitu
a neurotoxicitu nebo endokrinní poruchy, je nezbytné provést
další zkoušení, jako například studie sensibilizace nebo
zkoušky opožděné neurotoxicity. V závislosti na povaze
přípravku může být nezbytné provedení doplňujících studií k
posouzení základního mechanismu toxického účinku nebo
potenciálu dráždivosti. Takové studie se obvykle provádějí za
použití konečného složení přípravku.
Při navrhování těchto studií a hodnocení jejich výsledků se
zohlední stav vědeckého poznání a platné pokyny.
4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí
4.2.1 Možné účinky na střevní mikroflóru člověka
Potenciální mikrobiologické riziko, které představují rezidua
antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší
v souladu se stanovenými pokyny.
4.2.2 Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové
zpracování potravin
V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke
stanovení toho, zda mikrobiologicky aktivní rezidua mohou
narušovat technologické postupy při průmyslovém zpracování
potravin.
4.3 Pozorování u lidí
Předloží se informace o tom, zda jsou farmakologicky účinné
látky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky
pro léčbu člověka; pokud tomu tak je, musí být vypracována
souhrnná zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně
nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách, pokud mohou
ovlivnit hodnocení bezpečnosti veterinárního přípravku,
popřípadě včetně výsledků uvedených ve zveřejněných studiích;
pokud složky veterinárních přípravků samy o sobě nejsou
používány nebo již nejsou používány jako léčivé přípravky pro
léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.
4.4 Vývoj rezistence
Údaje o možném výskytu rezistentních bakterií významných pro
lidské zdraví jsou v případě veterinárních přípravků nutné.
Zvlášť důležitý je v tomto ohledu mechanismus vývoje takové
rezistence. Pokud je to nezbytné, navrhnou se opatření k
omezení vývoje rezistence ze stanoveného použití veterinárního
přípravku.
Rezistence významná pro klinické použití přípravku musí být
uvedena v souladu s požadavky částí 4. Pokud je to důležité,
je třeba uvést křížové odkazy na údaje stanovené v části 4.
5. Bezpečnost uživatele
Tento oddíl obsahuje diskusi o účincích pozorovaných v
předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a
rozsahem expozice člověka danému přípravku za účelem
formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších
opatření v oblasti řízení rizik.
6. Hodnocení rizik pro životní prostředí
6.1 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních
přípravků, které neobsahují geneticky modifikované organismy
nebo z geneticky modifikovaných organismů nesestávají
Hodnocení rizik pro životní prostředí se provádí za účelem
posouzení možných škodlivých účinků, které může použití
veterinárního přípravku mít na životní prostředí, a stanovení
míry rizika takových účinků. Toto hodnocení rovněž stanoví
veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k
omezení těchto rizik.
Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou
fázích.
První fáze tohoto hodnocení se provádí vždy. Podrobnosti o
hodnocení se předloží v souladu s platnými pokyny. Toto
hodnocení ukazuje na možnou expozici životního prostředí
přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli takovou expozicí
s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:
- cílový druh zvířat a navrhovaný způsob použití,
- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém
bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,
- možné vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo
významných metabolitů ošetřovanými zvířaty do životního
prostředí; přetrvávání ve výměšcích.
- odstraňování nepoužitelného veterinárního přípravku nebo
odpadů z tohoto přípravku.
Ve druhé fázi se v souladu se stanovenými pokyny provádí další
zkoušení osudu a účinků přípravku na jednotlivé ekosystémy.
Zohlední se rozsah expozice životního prostředí přípravku a
dostupné informace o fyzikálně chemických, farmakologických
nebo toxikologických vlastnostech dotčené látky či dotčených
látek, včetně metabolitů v případě stanoveného rizika, které
byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení podle
zákona.
6.2 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních
přípravků, které obsahují geneticky modifikované organismy
nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávají
V případě veterinárního přípravku, který obsahuje geneticky
modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných
organismů sestává, se k žádosti přiloží rovněž dokumenty
požadované podle jiného právního předpisu9).
KAPITOLA II: FORMA PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ
Registrační dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti
obsahuje:
- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje
známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé
či nepříznivé,
- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která
časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou
laboratorní praxí podle jiného právního předpisu13c), k
celkovému posouzení rizik.
Každá zpráva o studii obsahuje:
- kopii plánu (protokolu) studie,
- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde
je to použitelné,
- popis použitých metod, zařízení a látek,
- popis a odůvodnění testovacího systému,
- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo
možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich
interpretaci autorem,
- statistické hodnocení výsledků, tam kde je to na místě,
- diskusi o výsledcích, s poznámkami o hodnotě dávky s
pozorovaným účinkem a bez pozorovaného účinku, a o jakýchkoli
neobvyklých pozorováních,
- podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie
bezpečnosti léčivé látky a jejich významu pro hodnocení
možných rizik, která představují rezidua pro člověka.
B. Zkoušky reziduí
KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK
1. Úvod
Pro účely této přílohy se použijí definice nařízení Evropského
parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009 ze dne 6. května 2009 ,
kterým se stanoví postupy Společenství pro stanovení limitů
reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách
živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č.
2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady
2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č.
726/2004.
Účelem studií snižování obsahu (deplece) reziduí u
poživatelných tkání nebo vajec, mléka a medu získaných z
ošetřených zvířat je stanovit, za jakých podmínek a v jakém
rozsahu přetrvávají rezidua v potravinách získaných z těchto
zvířat. Dále tyto studie umožní stanovit ochrannou lhůtu.
V případě veterinárních přípravků určených pro použití
u
zvířat určených k produkci potravin dokumentace týkající se
reziduí vždy prokáže:
1. v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua
veterinárního přípravku nebo jeho metabolity v poživatelných
tkáních ošetřených zvířat nebo v mléku, vejcích nebo medu
získaných z těchto zvířat;
2. že je za účelem zabránění veškerým rizikům pro zdraví
spotřebitele potravin získaných z ošetřených zvířat nebo
potížím při průmyslovém zpracování potravin, možné stanovit
reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek
chovu zvířat dodržet;
3. že analytická metoda či analytické metody používané ve
studii vylučování (deplece) reziduí jsou dostatečně validované
k tomu, aby poskytovaly nezbytné ujištění, že předložené údaje
o reziduích jsou vhodné jako základ pro ochrannou lhůtu.
2. Metabolismus a kinetika reziduí
2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus,
vylučování)
Předloží se souhrn farmakokinetických údajů s křížovým odkazem
na farmakokinetické studie u cílových druhů zvířat předložené
v části 4 této přílohy. Zpráva o studii v plném znění nemusí
být předložena.
Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím
veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce,
metabolismu a vylučování přípravku u cílových druhů zvířat.
Konečný přípravek, nebo jeho složení, které má srovnatelné
charakteristiky z hlediska biologické dostupnosti jako konečný
přípravek, se cílovému druhu zvířat podává v maximální
doporučené dávce.
S ohledem na způsob podání se plně popíše míra absorpce
veterinárního přípravku. Pokud se prokáže, že systémová
absorpce přípravků pro místní podání je zanedbatelná, další
studie reziduí se nepožadují.
Popíše se distribuce veterinárního přípravku u cílových druhů
zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo
pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.
Popíší se cesty vylučování přípravku z cílového druhu zvířat.
Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.
2.2. Vylučování (deplece) reziduí
Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost vylučování
reziduí z cílového druhu zvířat po posledním podání přípravku,
je stanovení ochranných lhůt.
Po podání poslední dávky veterinárního přípravku pokusnému
zvířeti se validovanými analytickými metodami opakovaně, a to
v dostatečném počtu opakování, stanoví přítomné množství
reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a
citlivost použitých metod.
3. Analytická metoda pro stanovení reziduí
Uvede se podrobný popis analytické metody či analytických
metod použitých při studii (studiích) vylučování (deplece)
reziduí a její (jejich) validace.
Popíší se následující charakteristiky:
- specifičnost,
- správnost,
- přesnost,
- mez detekce,
- mez stanovitelnosti,
- praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních
podmínek,
- vnímavost k interferenci,
- stabilita přítomných reziduí.
Vhodnost navrhované analytické metody se zhodnotí s ohledem na
stav vědeckého a technického poznání v době předložení
žádosti.
Analytická metoda se předloží v mezinárodně dohodnutém
formátu.
KAPITOLA II: PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ
1. Identifikace přípravku
Veterinární přípravek či veterinární přípravky používané
při
zkoušení se podrobně určí, včetně:
- složení,
- výsledků fyzikálních a chemických (účinnost a čistota)
zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže,
- identifikace šarže,
- vztahu ke konečnému přípravku,
- zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,
- umístění značených atomů v molekule.
Registrační dokumentace týkající
se zkoušek reziduí vždy
zahrnuje:
- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,
- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje
známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé
či nepříznivé,
- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,
- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,
- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která
časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou
laboratorní praxí (SLP) k celkovému posouzení rizik,
- návrh na ochrannou lhůtu.
Každá zpráva o studii musí obsahovat:
- kopii plánu (protokolu) studie,
- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde
je to použitelné,
- popis použitých metod, zařízení a surovin,
- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo
možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich
interpretaci autorem,
- případné statistické hodnocení výsledků,
- diskusi o výsledcích,
- objektivní diskusi o získaných výsledcích a návrhy
týkající se ochranných lhůt nezbytných k tomu, aby bylo
zajištěno, že v potravinách získaných z ošetřených zvířat
nejsou přítomna žádná rezidua, která by mohla představovat
nebezpečí pro spotřebitele.
ČÁST 4: PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ A KLINICKÁ HODNOCENÍ
Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci podle §
26 odst. 5 písm. i) bod 2. a 3. se předkládají v souladu s
níže uvedenými požadavky.
KAPITOLA I: POŽADAVKY NA PŘEDKLINICKÉ ZKOUŠENÍ
Předklinická šetření jsou nezbytná ke stanovení farmakologické
aktivity a snášenlivosti přípravku.
A. Farmakologie
A.1 Farmakodynamika
Charakterizují se farmakodynamické účinky léčivé látky či
léčivých látek obsažených ve veterinárním přípravku.
Za prvé musí být dostatečně popsány mechanismus působení a
farmakologické účinky, na kterých je založeno doporučené
používání v praxi. Výsledky se vyjádří kvantitativně
(s využitím například křivek postihujících závislost účinku na
dávce, účinku na čase apod.) a pokud možno ve srovnání s
látkou se známou účinností. Pokud se pro danou léčivou látku
uvádí větší účinnost, musí být rozdíl prokázán a musí být
ukázáno, že je statisticky významný.
Za druhé musí být uvedeno obecné farmakologické hodnocení
léčivé látky, se zvláštním odkazem na možné sekundární
farmakologické účinky. Obecně se hodnotí účinky na hlavní
tělesné funkce.
Hodnocen musí být jakýkoli vliv ostatních charakteristik
přípravků (např. cesta podání nebo složení přípravku) na
farmakologickou aktivitu léčivé látky.
Hodnocení se provede do větší hloubky, pokud se doporučená
dávka blíží dávce, která pravděpodobně způsobí nežádoucí
účinky.
Zkušební techniky, nejedná-li se o standardní postupy, se
popíší tak podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející
stanoví jejich použitelnost (validitu). Výsledky zkoušek se
vždy jasně uvedou a v případě některých typů zkoušek se uvede
jejich statistická významnost.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody pro opačný postup,
zhodnotí se rovněž jakékoliv kvantitativní změny odpovědí
vyplývající z opakovaného podání látky.
Fixní kombinace léčivých látek mohou být založeny buď na
farmakologických údajích nebo na klinických indikacích. V
prvním případě se farmakodynamickými nebo farmakokinetickými
studiemi prokáží interakce, které mohou činit samotnou
kombinaci výhodnou pro klinické použití. V druhém případě,
pokud se vědecké odůvodnění kombinace léčivých látek hledá
pomocí klinického sledování, musí zkoušení stanovit, zda lze
účinky očekávané od kombinace prokázat u zvířat, a prověří se
alespoň významnost veškerých nežádoucích účinků. Jestliže
kombinace zahrnuje novou léčivou látku, musí být tato látka
předem podrobně zhodnocena.
A.2 Vývoj rezistence
Tam, kde to připadá v úvahu, se pro veterinární přípravek
předloží údaje o možném výskytu klinicky důležitých
rezistentních organismů. Zvlášť důležité jsou v tomto ohledu
údaje o mechanismu vývoje takové rezistence. Žadatel navrhne
opatření k omezení vývoje rezistence na základě zamýšleného
použití veterinárního přípravku.
Je-li to vhodné, uvedou se křížové odkazy na údaje stanovené v
části 3 této přílohy.
A.3 Farmakokinetika
V rámci hodnocení klinické bezpečnosti a účinnosti
veterinárního přípravku se požadují základní farmakokinetické
údaje týkající se nové léčivé látky.
Cíle farmakokinetických studií u cílových druhů zvířat
lze
rozdělit do tří hlavních oblastí:
i) popisná farmakokinetika, která vede ke stanovení
základních parametrů,
ii) použití těchto parametrů ke sledování vztahů mezi režimem
dávkování, plazmatickými a tkáňovými koncentracemi v průběhu
času a farmakologickými, léčebnými nebo toxickými účinky,
iii) vždy když je to na místě, porovnání kinetiky mezi různými
cílovými druhy zvířat a šetření možných rozdílů mezi
jednotlivými druhy zvířat, které mají dopad na bezpečnost
a účinnost veterinárního přípravku u cílového zvířete.
U cílových druhů zvířat je provedení farmakokinetických studií
v zásadě nezbytné jako doplněk k farmakodynamickým studiím s
cílem napomoci stanovení účinných režimů dávkování (cesta a
místo podání, dávka, interval dávkování, počet podání atd.).
Požadovány mohou být doplňující farmakokinetické studie, za
účelem stanovení režimů dávkování v souladu s některými
populačními proměnnými.
Pokud byly farmakokinetické studie předloženy v části 3 této
přílohy, může být na tyto studie učiněn křížový odkaz.
V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny
dle ustanovení této směrnice, se farmakokinetické studie fixní
kombinace nepožadují, pokud lze odůvodnit, že podání léčivých
látek ve fixní kombinaci nemění jejich farmakokinetické
vlastnosti.
Odpovídající studie biologické dostupnosti ke stanovení
bioekvivalence se provádí:
- v případě, kdy se porovnává veterinární přípravek s
upraveným složením se stávajícím veterinárním přípravkem,
- tam, kde to nezbytné pro porovnání nového způsobu nebo
cesty podání se zavedeným způsobem či zavedenou cestou podání.
B. Snášenlivost u cílových druhů zvířat
Hodnotí se místní a systémová snášenlivost veterinárního
přípravku u cílových druhů zvířat. Účelem těchto studií je
charakterizovat příznaky nesnášenlivosti a stanovit dostatečné
meze bezpečnosti za použití doporučené cesty či doporučených
cest podání. Toho lze dosáhnout zvýšením léčebné dávky nebo
prodloužením trvání léčby. Zpráva o těchto hodnoceních musí
obsahovat podrobnosti o všech očekávaných farmakologických
účincích a o všech nežádoucích účincích.
KAPITOLA II: POŽADAVKY NA KLINICKÁ HODNOCENÍ
1. Obecné zásady
Účelem klinických hodnocení je prokázat nebo doložit účinek
veterinárního přípravku po podání v navrhovaném režimu
dávkování navrhovanou cestou podání a stanovit jeho indikace a
kontraindikace podle druhu, věku, plemene a pohlaví, pokyny k
jeho použití, jakož i veškeré nežádoucí účinky, které může
mít.
Experimentálně získané údaje musí být potvrzeny údaji
získanými za běžných terénních podmínek.
Pokud nejsou předloženy řádné důvody, provádí se klinická
hodnocení s využitím zvířat v kontrolních skupinách
(kontrolovaná klinická hodnocení). Získané výsledky účinnosti
se porovnají s výsledky účinnosti u cílových druhů zvířat,
kterým byl podán veterinární přípravek registrovaný ve
Společenství pro stejné indikace pro použití u stejných
cílových druhů zvířat, nebo placebo nebo s výsledky účinnosti
u cílových druhů zvířat, kterým nebylo poskytnuta žádná léčba.
Uvedou se všechny získané výsledky, příznivé i nepříznivé.
V návrhu protokolu, v analýze a posouzení klinických hodnocení
se použijí stanovené statistické zásady, s výjimkou
odůvodněných případů.
V případě veterinárního přípravku určeného primárně k
použití
jako stimulátor užitkovosti se zvláštní pozornost věnuje:
1) užitkovosti zvířat;
2) kvalitě živočišné produkce (smyslové, výživové, hygienické
a technologické vlastnosti);
3) konverzi živin a růstu cílového druhu zvířat;
4) obecnému zdravotnímu stavu cílového druhu zvířat.
2. Provedení klinických hodnocení
Všechna veterinární klinická hodnocení se vždy provádí v
souladu s podrobným protokolem hodnocení.
Klinická hodnocení v terénních podmínkách musí být prováděna v
souladu se stanovenými zásadami správné klinické praxe, s
výjimkou odůvodněných případů.
Před zahájením jakéhokoli hodnocení prováděného v terénních
podmínkách musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas
majitele zvířat, která budou zařazena do hodnocení. Majitel
zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které
má zařazení zvířat do hodnocení pro následné odstraňování
ošetřených zvířat nebo pro získávání potravin od takových
zvířat. Kopie tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem
zvířat, se zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách
prováděno s využitím zaslepení, použijí se pro označování na
obalu přípravků určených k použití ve veterinárních
hodnoceních v terénních podmínkách ustanovení §
37 zákona
obdobně. Ve všech případech musí být obal výrazně a
nesmazatelně označen slovy „pouze k veterinárnímu hodnocení
prováděnému v terénních podmínkách“.
KAPITOLA III: ÚDAJE A DOKUMENTACE
Dokumentace týkající se účinnosti obsahuje veškerou
předklinickou a klinickou dokumentaci nebo výsledky hodnocení,
příznivé i nepříznivé pro veterinární přípravky, aby umožnila
objektivní celkové hodnocení poměru přínosů a rizik přípravku.
1. Výsledky předklinického zkoušení
Vždy, když je to možné, uvádějí se výsledky:
a) zkoušek prokazujících farmakologické působení;
b) zkoušek prokazujících farmakodynamické mechanismy, které
vedou k léčebnému účinku;
c) zkoušek prokazujících hlavní farmakokinetický profil;
d) zkoušek prokazujících bezpečnost pro cílové zvíře;
e) zkoušek hodnotících rezistenci.
Pokud se v průběhu zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky,
musí být podrobně popsány.
Dále se u všech předklinických studií uvedou následující
údaje:
a) shrnutí;
b) podrobný experimentální protokol, ve kterém se uvede popis
použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh
zvířat, věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie
zvířat, identifikace zvířat, dávka, cesta a rozvrh podávání;
c) případné statistické hodnocení výsledků;
d) objektivní diskuse o získaných výsledcích vedoucí k
závěrům o účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku.
Pokud některý z těchto údajů zcela nebo částečně chybí, musí
být podáno vysvětlení.
2. Výsledky klinických hodnocení
Každý zkoušející předloží veškeré údaje v případě
individuálního ošetření na individuálních záznamových arších a
v případě hromadného ošetření na hromadných záznamových
arších.
Předložené údaje mají následující formu:
a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného
zkoušejícího;
b) místo a datum provedení ošetření; jméno a adresa majitele
zvířat;
c) podrobnosti o protokolu klinického hodnocení s uvedením
popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a
zaslepení, podrobnosti jako cesta podání, časový rozvrh
podávání, dávka, identifikace zvířat zařazených do hodnocení,
druhy zvířat, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví,
fyziologický stav;
d) způsob chovu a krmení zvířat s uvedením složení krmiva a
povahy a množství všech doplňkových látek;
e) anamnéza (co možná nejúplnější), včetně výskytu a průběhu
všech interkurentních onemocnění;
f) diagnóza a použité prostředky pro její stanovení;
g) klinické příznaky, pokud možno podle konvenčních kritérií;
h) přesné určení složení veterinárního přípravku použitého v
klinickém hodnocení a výsledky fyzikálních a chemických
zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže;
i) dávkování veterinárního přípravku, způsob, cesta a
frekvence podávání a případná opatření přijatá při podávání
(délka podání injekce atd.);
j) délka trvání ošetřování přípravkem a období následného
pozorování;
k) veškeré podrobnosti týkající se jiných veterinárních
přípravků, které byly podávány v období probíhajícího
klinického hodnocení před nebo současně se zkoušeným
přípravkem, a v případě současného podání podrobnosti o všech
pozorovaných interakcích;
l) veškeré výsledky klinických hodnocení s úplným popisem
výsledků na základě kritérií účinnosti a bodů pro vyřazení
konkrétně uvedených v protokolu klinického hodnocení
a popřípadě včetně výsledků statistických hodnocení;
m) veškeré podrobnosti o všech nezamýšlených účincích, ať
jsou škodlivé či nikoliv, a o všech opatřeních přijatých v
jejich důsledku; pokud je to možné, prošetří se příčinný
vztah;
n) účinek na užitkovost zvířat, pokud se takový účinek
projeví;
o) účinky na kvalitu potravin získaných z ošetřených zvířat,
zejména jde-li o veterinární přípravky určené k použití jako
stimulátory užitkovosti;
p) závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti v každém
jednotlivém případě nebo shrnutí závěrů z hlediska frekvencí
nebo jiných vhodných proměnných v případě konkrétního
hromadného ošetření.
Pokud jedna nebo více položek a) až p) chybí, musí být podáno
odůvodnění.
Držitel rozhodnutí o registraci učiní veškerá nezbytná
opatření, aby byly původní dokumenty, které tvořily základ
předložených údajů, uchovány po dobu nejméně pěti let od
uplynutí platnosti registrace veterinárního přípravku.
Pro každé klinické hodnocení se klinická pozorování shrnou
v
přehledu hodnocení a jejich výsledků, s uvedením zejména:
a) počtu zvířat v kontrolních skupinách a počtu pokusných
zvířat ošetřovaných individuálně nebo hromadně, s rozlišením
podle druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví;
b) počtu zvířat vyřazených předčasně z hodnocení a důvodů pro
takové vyřazení;
c) v případě zvířat z kontrolních skupin, zda:
- nebyla nijak ošetřována nebo
- jim bylo podáno placebo nebo
- jim byl podáván jiný veterinární přípravek registrovaný ve
Společenství pro stejnou indikaci k použití u stejných
cílových druhů zvířat nebo
- jim byla podávána stejná zkoušená léčivá látka ve formě
přípravku odlišného složení nebo odlišnou cestou;
d) frekvence pozorovaných nežádoucích účinků;
e) popřípadě pozorování týkajících se účinku na užitkovost
zvířat;
f) podrobností týkajících se pokusných zvířat, u kterých může
být zvýšené riziko v důsledku jejich věku, způsobu chovu nebo
krmení, nebo účelu, pro který jsou určena, nebo zvířat,
jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní
zřetel;
g) statistických hodnocení výsledků.
Zkoušející na závěr vypracuje obecné závěry týkající se
účinnosti a bezpečnosti veterinárního přípravku za
navrhovaných podmínek použití, spolu s veškerými informacemi
týkajícími se indikací a kontraindikací, dávkování a průměrné
délky léčby a popřípadě veškerých pozorovaných interakcí s
ostatními veterinárními přípravky nebo doplňkovými látkami v
krmivech a veškerých zvláštních opatření, která mají být
přijímána v průběhu léčby, a popřípadě pozorovaných klinických
příznaků předávkování.
V případě fixních kombinací léčivých látek zkoušející dále
vypracuje závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku
ve srovnání s odděleným podáváním dotčených léčivých látek.
HLAVA II
POŽADAVKY NA IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Aniž jsou dotčeny zvláštní požadavky stanovené právními
předpisy Společenství o tlumení a eradikaci některých
infekčních nákaz zvířat, vztahují se na imunologické
veterinární přípravky následující požadavky, s výjimkou
případů, kdy jsou přípravky určené k použití u některých druhů
nebo pro konkrétní indikace ve smyslu hlavy III této přílohy a
příslušných pokynů.
ČÁST 1: SOUHRN REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
A.
ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE
Imunologický veterinární přípravek, který je předmětem
žádosti, je identifikován názvem a názvem léčivé látky či
léčivých látek, spolu s biologickou aktivitou , účinností nebo
titrem, lékovou formou, popřípadě cestou a způsobem podání a
popisem konečného prodejního balení přípravku, včetně obalu,
označení na obalu a příbalové informace. Zřeďovače mohou být
baleny společně s lékovkami obsahujícími léčivou látku nebo
mohou být baleny samostatně.
Informace o zřeďovačích, které jsou nezbytné pro rekonstituci
přípravku, musí být součástí registrační dokumentace.
Imunologický veterinární přípravek se považuje za jeden
přípravek i tehdy, pokud je k přípravě různých aplikačních
forem konečného přípravku nutné použít více než jeden
zřeďovač, což může být z důvodu různých cest či způsobů
podání.
Uvede se jméno a adresa žadatele, společně se jménem a adresou
výrobce a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby
a kontroly (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či
výrobců léčivé látky či látek), popřípadě se jménem a adresou
dovozce.
Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených
se žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, uvede jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie dokumentu, který
prokazuje, že výrobce má povolení výroby imunologických
veterinárních přípravků podle § 62
zákona. Dále se uvede
seznam organismů, se kterými si v místě výroby zachází.
Žadatel předloží seznam zemí, ve kterých byla udělena
registrace, a seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena
nebo zamítnuta.
B.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČOVÁNÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ
INFORMACE
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku v souladu s přílohou
č. 3 této vyhlášky.
Dále žadatel předloží návrh textu pro označení na vnitřním a
vnějším obalu v souladu s § 37 zákona,
společně s příbalovou
informací, pokud je požadována, podle
§ 37 odst. 3 zákona.
Žadatel dále předloží jeden nebo více vzorků nebo návrhů
prodejního balení všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých
má být veterinární přípravek uváděn na trh v českém jazyce, v
odůvodněném případě v jednom z úředních jazyků Evropské unie.
Po dohodě s Veterinárním ústavem lze návrhy prodejního balení
předložit pouze v černobílém provedení a v elektronické
podobě.
C.
PODROBNÉ A KRITICKÉ SOUHRNY
Každý podrobný a kritický souhrn podle §
26 odst. 6 zákona
musí být vypracován s ohledem aktuální stav vědeckého poznání
v době podání žádosti. Obsahovat vždy vyhodnocení všech
zkoušek a hodnocení, které tvoří dokumentaci k žádosti o
registraci, a zaměří se na všechny záležitosti důležité pro
posouzení jakosti, bezpečnosti a účinnosti imunologického
veterinárního přípravku. Zahrnuty do něj jsou podrobné
výsledky zkoušek a hodnocení a přesné odkazy na literaturu.
Všechny důležité údaje se shrnou v dodatku k podrobným a
kritickým souhrnům, v podobě tabulek nebo grafů, je-li to
možné. Podrobné a kritické souhrny musí obsahovat přesné
křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.
Podrobné a kritické souhrny musí být opatřeny podpisem a
datovány a musí k nim být připojeny informace o vzdělání,
školení a profesních zkušenostech autora. Uvede se profesní
vztah autora k žadateli.
ČÁST 2: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ/MIKROBIOLOGICKÉ
INFORMACE (JAKOST)
Všechny zkušební postupy musí splňovat nezbytná kritéria pro
analýzu a kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného
přípravku a musí být validovány. Předloží se výsledky
validačních studií. Uvede se dostatečně podrobně popis
veškerých zvláštních přístrojů a zařízení, které mohou být
použity, popřípadě se přiloží nákres. Složení laboratorních
činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy.
V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu
nebo lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen
přesným odkazem na daný lékopis.
Pokud je to možné, použije se chemický a biologický referenční
materiál Evropského lékopisu. Pokud jsou použity jiné
referenční přípravky a standardy, musí být uvedeny a podrobně
popsány.
A.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH
1. Kvalitativní údaje
„Kvalitativními údaji“ o všech složkách imunologického
veterinárního přípravku se rozumí označení nebo popis:
- léčivé látky či léčivých látek,
- složek adjuvans,
- složek pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na
jejich povahu nebo použité množství, včetně konzervačních
látek, stabilizátorů, emulgátorů, barviv, látek pro úpravu
chuti a vůně, identifikátorů atd.,
- složek lékové formy podávané zvířatům.
Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o obalu a
popřípadě o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o
prostředcích, pomocí nichž bude imunologický veterinární
přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
Pokud daný prostředek není dodáván s imunologickým
veterinárním přípravkem, musí být poskytnuty důležité
informace o tomto prostředku, pokud jsou nezbytné pro
hodnocení přípravku.
2. Obvyklá terminologie (názvosloví)
Obvyklou terminologií, která se použije při popisu
složek
imunologických veterinárních přípravků, se bez dotčení
ostatních ustanovení § 26 odst. 5
písm. b) zákona rozumí:
- v případě látek uvedených v Evropském lékopisu, nebo pokud
v něm nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států,
hlavní název příslušného článku,, který bude závazný pro
všechny takové látky, s odkazem na daný lékopis,
- v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název
doporučený Světovou zdravotnickou organizací, který může být
provázen jiným nechráněným názvem, nebo pokud tyto názvy
neexistují, přesné vědecké označení; látky, které nemají
mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se
popisují údaji o původu a způsobu přípravy, s případným
doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen
podle jiného právního předpisu13a).
3. Kvantitativní údaje
Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivých látkách
imunologického veterinárního přípravku je nezbytné, kdykoliv
je to možné, uvádět počet organismů, obsah specifikovaných
bílkovin, hmotnost, počet mezinárodních jednotek (IU) nebo
jednotek biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové formy
/ dávky, nebo v jednotce objemu, a s ohledem na adjuvans a
složky pomocných látek uvádět hmotnost nebo objem každé z nich
s náležitým přihlédnutím k podrobnostem stanoveným v oddíle B.
Pokud byla definována mezinárodní jednotka biologické
aktivity, použije se tato jednotka.
Jednotky biologické aktivity, pro které neexistují žádné
veřejně dostupné údaje, se vyjádří tak, aby byla poskytnuta
jednoznačná informace o aktivitě látek, např. uvedením
imunologického efektu, na kterém je založena metoda pro
stanovení dávky.
4. Vývoj přípravku
Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek a
vnitřního obalu, doložené vědeckými údaji o vývoji přípravku.
Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním.
B.
POPIS ZPŮSOBU VÝROBY
Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle §
26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval
dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
Pro tento účel musí obsahovat alespoň:
- různé stupně výroby (včetně výroby antigenu a postupů
purifikace), aby bylo možné posoudit opakovatelnost výrobního
postupu a rizika nežádoucího ovlivnění konečných přípravků,
jako je mikrobiologická kontaminace. Musí být prokázána
validace klíčových stupňů výrobního postupu a validace
výrobního postupu jako celku s výsledky validačních studií u
tří po sobě následujících šarží vyrobených za použití
popsaného způsobu výroby,
- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se
bezpečnostních opatření přijatých k zajištění homogenity a
shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku,
- uvedení všech látek s uvedením stupně výroby, při kterém
jsou použity, včetně těch, které nelze v průběhu výroby získat
nebo které nejsou obsaženy v konečném přípravku,
- podrobnosti o homogenizaci (blendování), s uvedením
kvantitativních údajů o všech použitých látkách,
- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků
pro kontrolní zkoušky v průběhu výroby.
C.
VÝROBA A KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN
Pro účely tohoto odstavce se "výchozími surovinami" rozumějí
všechny složky použité pro výrobu imunologického veterinárního
přípravku. Kultivační média sestávající z několika složek
použitá pro výrobu léčivé látky se považují za jednu výchozí
surovinu. Nicméně kvalitativní a kvantitativní složení
jakéhokoli kultivačního média musí být předloženo, pokud se
orgány domnívají, že tyto informace jsou důležité pro jakost
konečného přípravku a jakákoli případná rizika. Pokud jsou pro
přípravu těchto kultivačních médií použity suroviny
živočišného původu, musí být uvedeny použité druhy zvířat a
tkání.
Registrační dokumentace musí obsahovat specifikace, informace
o zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly
jakosti všech šarží výchozích surovin, a výsledky pro šarži
pro všechny použité složky a musí být předložena v souladu s
následujícími ustanoveními.
1. Výchozí suroviny uvedené v lékopisu
Pro všechny výchozí suroviny, které jsou uvedeny v Evropském
lékopisu se použijí články uvedeného lékopisu.
Pokud jde o ostatní látky, může každý členský stát požadovat
dodržování svého vlastního národního lékopisu s ohledem na
přípravky vyráběné na jeho území.
Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo
lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení §
26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě může
být popis analytických metod nahrazen podrobným odkazem na
daný lékopis.
Barviva ve všech případech splňují vždy požadavky stanovené
v Hlavě VIII této přílohy.
Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí
odpovídat těm, které jsou uvedeny v žádosti o registraci.
Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou
uvedeny v lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí
suroviny splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.
V případech, kdy by specifikace nebo jiná ustanovení uvedená
v článku Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu
mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou
příslušné orgány požadovat od žadatele o registraci vhodnější
specifikace. Údajná nedostatečnost musí být oznámena orgánům
odpovědným za dotyčný lékopis.
V případech, kdy není výchozí surovina popsána ani v Evropském
lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán
soulad s článkem lékopisu třetí země; v takových případech
předloží žadatel kopii takového článku, v případě potřeby
společně s validací zkušebních postupů obsažených v článku a
popřípadě s překladem.
Jsou-li používány výchozí suroviny živočišného původu, musí
být v souladu s příslušnými články včetně obecných článků a
obecných kapitol Evropského lékopisu. Prováděné zkoušky a
kontroly musí být přiměřené s ohledem na výchozí surovinu.
Žadatel předloží dokumentaci k tomu, aby prokázal, že výchozí
suroviny a výroba veterinárního přípravku jsou v souladu s
požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí
spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a
veterinárních přípravků, jakož i s požadavky odpovídajícího
článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné
použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro
jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek
Evropského lékopisu.
2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopisu
2.1 Výchozí suroviny biologického původu
Popis se uvede formou článku (monografie).
Výroba vakcín musí být vždy, když je to možné, založena na
systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných
inokulech. Pro výrobu imunologických veterinárních přípravků
obsahujících séra musí být uveden původ, obecný zdravotní a
imunologický stav zvířat, od kterých jsou získávána, a
definovány použité směsi surovin.
Původ, včetně zeměpisné oblasti, a veškeré kroky prováděné
s výchozími surovinami se popíší a dokumentují. V případě
geneticky upravených výchozích surovin musí tyto informace
obsahovat podrobnosti , jako je popis výchozích buněk a kmenů,
konstrukce expresního vektoru (název, původ, funkce replikonu,
promotor, další regulační mechanismy), kontrola účinné inzerce
sekvence DNA nebo RNA, oligonukleotidové sekvence plazmidového
vektoru v buňkách, plazmid použitý pro kotransfekci, přidané
nebo deletované geny, biologickou aktivitu konečného
konstruktu a exprimovaných genů, počet kopií a genetická
stabilita.
Inokula, včetně buněčných inokul a surového séra pro výrobu
imunních sér, musí být zkoušena na identitu a přítomnost
cizích agens.
Musí být předloženy informace týkající se všech použitých
látek biologického původu ve všech stupních výrobního procesu.
Tyto informace zahrnují:
- podrobnosti o zdroji surovin,
- podrobnosti o veškerých prováděných úpravách, purifikaci a
inaktivaci, společně s údaji o validaci těchto postupů a
kontrolách prováděných v průběhu výroby,
- podrobnosti o všech zkouškách na kontaminaci prováděných u
každé šarže látky.
Pokud je zjištěna přítomnost nebo existuje podezření na
přítomnost cizích agens, musí být příslušná surovina vyřazena
z výroby nebo použita za velmi výjimečných okolností, pouze
když další zpracování přípravku zajistí jejich odstranění nebo
inaktivaci; odstranění popřípadě inaktivace těchto cizích
agens musí být prokázány.
Pokud jsou použita buněčná inokula, musí být prokázáno, že
buněčné charakteristiky zůstávají nezměněny až do nejvyšší
pasáže použité pro výrobu.
V případě živých oslabených vakcín musí být předložen důkaz
stability dosaženého oslabení inokula.
Musí být předložena dokumentace prokazující, že inokula,
buněčná inokula, šarže séra a jiné suroviny pocházející z
druhů zvířat relevantních pro přenos TSE jsou v souladu s
požadavky Pokynu pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí
spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a
veterinárních přípravků, jakož i s požadavky příslušného
článku Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné
použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro
jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek
Evropského lékopisu.
Pokud to požaduje příslušný orgán, předloží se vzorky
biologické výchozí suroviny nebo činidel použitých ve
zkušebních postupech, aby mohl tento orgán zajistit provedení
kontrolních zkoušek.
2.2 Výchozí suroviny, které nemají biologický původ
Popis se uvede formou článku (monografie) s následujícími
náležitostmi:
- název výchozí suroviny splňující požadavky oddílu A bodu 2
musí být doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy,
- popis výchozí suroviny uvedený formou podobnou té, která
je používána v popisné části látek v Evropském lékopisu,
- funkce výchozí suroviny,
- způsob identifikace,
- všechna zvláštní opatření, která mohou být nezbytná při
skladování výchozí suroviny, a v případě potřeby, maximální
doba skladování.
D.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ V PRŮBĚHU VÝROBNÍHO PROCESU
1. Registrační dokumentace obsahuje vždy údaje týkající se
kontrolních zkoušek přípravku, které jsou prováděny při výrobě
ve stádiu meziproduktu za účelem ověření souladu výrobního
procesu a konečného přípravku.
2. V případě inaktivovaných nebo detoxikovaných vakcín musí
být inaktivace či detoxikace zkoušeny v každém výrobním cyklu
bezprostředně po proběhnutí procesu inaktivace či detoxikace a
po neutralizaci, pokud nastane, avšak před dalším stupněm
výroby.
E.
KONTROLNÍ ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU
U všech zkoušek se pro účely hodnocení jakosti uvede s
dostatečně přesnými podrobnostmi popis metod analýzy konečného
přípravku.
Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se
kontrolních zkoušek konečného přípravku. Pokud existují
příslušné lékopisné články a pokud jsou použity jiné zkušební
postupy a limity, než ty, které jsou uvedeny v článcích
Evropského lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v
lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že konečný
přípravek by splňoval požadavky na kvalitu stanovené
příslušným lékopisem pro příslušnou lékovou formu, pokud by
byl zkoušen podle příslušných článků. V žádosti o registraci
se uvedou zkoušky, které jsou prováděny na reprezentativních
vzorcích každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena
četnost zkoušek, které nejsou prováděny u každé šarže. Uvedou
se limity pro propouštění.
Pokud je to možné, používá se chemický a biologický referenční
materiál Evropského lékopisu. Jestliže jsou používány jiné
referenční přípravky a standardy, musí být uvedeny a podrobně
popsány.
1. Obecné vlastnosti konečného přípravku
Zkoušky obecných vlastností, se vždy, když je to možné, týkají
kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek,
mechanických, fyzikálních nebo chemických zkoušek, fyzikálních
vlastností, jako jsou hustota, pH, viskozita atd. Pro každou z
těchto vlastností musí žadatel pro každý jednotlivý případ
určit specifikace s odpovídajícími mezemi spolehlivosti.
2. Totožnost léčivé látky či léčivých látek
Pokud je to nezbytné, provede se zvláštní zkouška totožnosti.
3. Titr či síla šarže
U každé šarže se provede kvantifikace léčivé látky, která
prokáže, že každá šarže obsahuje odpovídající sílu nebo titr k
zajištění bezpečnosti a účinnosti.
4. Identifikace a stanovení obsahu adjuvans
V konečném přípravku se ověří množství a povaha adjuvans a
jeho složek v rozsahu dostupných zkušebních postupů.
5. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek
Pokud je to nutné, pomocná látka či pomocné látky podléhají
alespoň zkouškám totožnosti.
Provedení zkoušky pro horní a spodní limit je povinné pro
konzervační látky. Provedení zkoušky pro horní limit je
povinné pro jakoukoliv jinou pomocnou látku, která může být
příčinou nežádoucího účinku.
6. Zkoušky bezpečnosti
Kromě výsledků zkoušek předložených v souladu s částí 3 této
hlavy (zkoušky bezpečnosti) musí být předloženy údaje o
zkouškách bezpečnosti šarže. Tyto zkoušky spočívají nejlépe ve
studiích předávkování prováděných alespoň u jednoho z
nejcitlivějších cílových druhů zvířat a alespoň doporučenou
cestou podání, která představuje největší riziko. Od rutinního
používání zkoušky bezpečnosti šarže může být v zájmu dobrých
životních podmínek zvířat upuštěno, pokud byl vyroben
dostatečný počet po sobě následujících výrobních šarží, které
tuto zkoušku splnily.
7. Zkouška na sterilitu a čistotu
Provedeny musí být odpovídající zkoušky k prokázání
nepřítomnosti kontaminace cizími agens nebo jinými látkami
podle povahy imunologického veterinárního přípravku, způsobu a
podmínek výroby. Pokud je rutinně u každé šarže používáno méně
zkoušek, než vyžaduje příslušný Evropský lékopis, prováděné
zkoušky musí být zásadní pro prokázání shody s článkem. Je
nutné předložit důkaz o tom, že pokud by imunologický
veterinární přípravek byl podroben všem zkouškám v souladu
s článkem lékopisu splňoval by požadavky takového článku.
8. Zbytková vlhkost
Každá šarže lyofylizovaného přípravku musí být zkoušena na
obsah zbytkové vlhkosti.
9. Inaktivace
U inaktivovaných vakcín se na přípravku v konečném vnitřním
obalu provede zkouška k ověření inaktivace, pokud tato zkouška
nebyla provedena v pokročilém stupni výrobního postupu.
F.
SHODA MEZI JEDNOTLIVÝMI ŠARŽEMI
K tomu, aby bylo zajištěno, že kvalita přípravku je u
jednotlivých šarží shodná, a aby byla prokázána shoda se
specifikacemi, musí být předložen úplný protokol tří po sobě
následujících šarží, který obsahuje výsledky všech zkoušek
provedených během výroby a u konečného přípravku.
G.
ZKOUŠKY STABILITY
Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci §
26
odst. 5 písm. f) a h) zákona se předkládají v souladu s
následujícími požadavky.
Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byla stanovena doba
použitelnosti navržená žadatelem. Tyto zkoušky musí být vždy
studiemi prováděnými v reálném čase; musí být provedeny u
dostatečného počtu šarží vyrobených v souladu s popsaným
výrobním postupem a u přípravků skladovaných v konečném
vnitřním obalu či konečných vnitřních obalech; tyto zkoušky
zahrnují biologické a fyzikálně-chemické zkoušky stability.
Závěry musí obsahovat výsledky analýz odůvodňující navrhovanou
dobu použitelnosti za všech navrhovaných podmínek skladování.
V případě přípravků podávaných v krmivu musí být rovněž
uvedeny informace o době použitelnosti přípravku v různých
stádiích přimíchání do krmiva, pokud je vmícháván v souladu s
doporučenými pokyny.
Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním
rekonstituován, nebo je podáván v pitné vodě, předloží se
podrobnosti o navrhované době použitelnosti přípravku
rekonstituovaného v souladu s doporučením. Předloží se údaje
dokládající navrhovanou dobu použitelnosti rekonstituovaného
přípravku.
Údaje o stabilitě získané u kombinovaných přípravků mohou být
použity jako předběžné údaje pro deriváty obsahující jednu či
více stejných složek.
Navrhovaná doba použitelnosti při používání musí být
odůvodněna.
Prokázána musí být účinnost jakéhokoli systému konzervace.
Informace o účinnosti konzervačních látek u jiných podobných
imunologických veterinárních přípravků od stejného výrobce
mohou být dostačující.
H.
DALŠÍ INFORMACE
Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se
jakosti imunologického veterinárního přípravku, které nejsou
obsaženy v předcházejících oddílech.
ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI
A.
ÚVOD A OBECNÉ POŽADAVKY
Zkoušky bezpečnosti musí ukázat možná rizika imunologického
veterinárního přípravku, která se mohou vyskytnout za
navržených podmínek použití u zvířat: tato rizika se vyhodnotí
ve vztahu k možným přínosům přípravku.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živé
organismy, zejména takové, které mohou být rozšiřovány
očkovanými zvířaty, hodnotí se možné riziko pro neočkovaná
zvířata stejného nebo jiného druhu zvířat, která mohou být
přípravku vystavena.
Studie bezpečnosti se provádějí u cílových druhů zvířat.
Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku doporučenému
pro použití a šarže použitá ke zkoušení bezpečnosti se odebere
z šarže nebo šarží vyrobených v souladu s výrobním postupem
popsaným v části 2 registrační dokumentace předložené s
žádostí o registraci.
Pokud imunologický veterinární přípravek obsahuje živý
organismus, dávka, která má být použita v laboratorních
zkouškách popsaných v oddílech B.1 a B.2, musí odpovídat
množství přípravku obsahujícího maximální titr. Je-li to
nezbytné, koncentrace antigenu může být upravena tak, aby byla
získána požadovaná dávka. U inaktivovaných vakcín musí použitá
dávka odpovídat množství doporučenému pro použití obsahujícímu
maximální obsah antigenu, s výjimkou odůvodněných případů.
Dokumentace týkající se bezpečnosti se použije k hodnocení
možných rizik, která mohou vznikat z vystavení člověka k
působení veterinárnímu přípravku, například během podávání
přípravku zvířeti.
B.
LABORATORNÍ ZKOUŠKY
1. Bezpečnost podání jedné dávky
Imunologický veterinární přípravek se podá v doporučené dávce
a všemi doporučenými cestami podání zvířatům všech druhů a
kategorií, pro které je určen, a to včetně nejmladších zvířat,
kterým může být podáván. Zvířata se pozorují a vyšetřují na
příznaky systémových a místních reakcí. Tyto studie popřípadě
zahrnou podrobné postmortální makroskopické a mikroskopické
vyšetření místa injekce. Zaznamenají se další objektivní
kritéria, jako je rektální teplota a měření užitkovosti.
Zvířata se pozorují a vyšetřují až do doby, kdy už nelze
očekávat výskyt reakcí, přičemž období pozorování a
vyšetřování zvířat však musí vždy trvat nejméně 14 dnů po
podání.
Tato studie může být součástí studie týkající se opakovaného
podání dávky, která je požadována podle bodu 3, nebo od takové
studie lze upustit, pokud výsledky studie týkající se podání
zvýšené dávky požadované v bodě 2 neodhalily žádné příznaky
celkové nebo místní reakce.
2. Bezpečnost jednoho podání zvýšené dávky
Zkoušky týkající se podání zvýšené dávky se vyžadují pouze u
živých imunologických veterinárních přípravků.
Zvýšená dávka imunologického veterinárního přípravku se podá
všemi doporučenými cestami podání zvířatům nejcitlivějších
kategorií cílových druhů, pokud neexistují důvody pro výběr
nejcitlivějších cest z několika podobných cest podání. V
případě imunologických veterinárních přípravků podávaných
injekčně musí být dávky a cesta či cesty podání zvoleny s
přihlédnutím k maximálnímu objemu, který může být podán na
jakémkoli jednom místě injekce. Zvířata se pozorují a
vyšetřují na příznaky systémových a místních reakcí nejméně po
dobu 14 dnů po podání. Zaznamenají se další kritéria, jako je
rektální teplota a měření užitkovosti.
V případě potřeby zahrnují tyto studie podrobná postmortální
makroskopická a mikroskopická vyšetření místa injekce, pokud
toto nebylo provedeno v souladu s bodem 1.
3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky
Jestliže se imunologické veterinární přípravky mají podávat
více než jednou, jako součást základního vakcinačního
schématu, požaduje se předložení studie opakovaného podání
jedné dávky, která má odhalit jakékoliv nežádoucí účinky
vyvolané takovým podáním. Tyto zkoušky se provádějí u
nejcitlivějších kategorií cílových druhů zvířat, jako
například u určitých plemen, či věkových skupin, a za použití
všech doporučených cest podání.
Zvířata se pozorují a vyšetřují na příznaky systémových a
místních reakcí nejméně po dobu 14 dnů po posledním podání.
Zaznamenají se další objektivní kritéria, jako je rektální
teplota a měření užitkovosti.
4. Zkoušky reprodukčních ukazatelů
Předložení zkoušek reprodukčních ukazatelů může být nutné,
pokud údaje naznačují, že výchozí surovina, ze které je
přípravek odvozen, může být potenciálním rizikovým faktorem.
Zkouší se reprodukční ukazatele samců a nebřezích a březích
samic po podání doporučené dávky nejcitlivější cestou podání.
Dále se zkouší škodlivé účinky na potomstvo, včetně
teratogenních a abortivních účinků.
Tyto studie mohou tvořit část studií bezpečnosti popsaných v
bodech 1, 2, 3 nebo ve studiích prováděných v terénních
podmínkách stanovených v oddíle C.
5. Zkoušky imunologických funkcí
Pokud by imunologický veterinární přípravek mohl nepříznivě
ovlivňovat imunitní odpověď očkovaného zvířete nebo jeho
potomstva, provedou se patřičné zkoušky imunologických funkcí.
6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny
6.1 Šíření vakcinačního kmene
Vyšetří se šíření vakcinačního kmene z vakcinovaných cílových
zvířat na nevakcinovaná, a to s využitím doporučené cesty
podání, která může s největší pravděpodobností působit šíření.
Dále může být nezbytné vyšetřit šíření na necílové druhy
zvířat, které by mohly být vysoce vnímavé k živému
vakcinačnímu kmeni.
6.2 Šíření ve vakcinovaném zvířeti
Trus, moč, mléko, vejce, sekrety dutiny ústní a nosní a další
sekrety se dle povahy přípravku zkouší na přítomnost
organismu. Dále může být nutné předložení studií šíření
vakcinačního kmene v těle, se zvláštní pozorností k
predilekčním místům replikace organismu. V případě živých
vakcín pro zoonózy ve smyslu jiného právního předpisu13d) k
použití u zvířat určených k produkci potravin musí tyto studie
obzvláště brát zřetel na perzistenci organismu v místě
injekce.
6.3 Reverze k virulenci oslabených vakcín
Reverze k virulenci se vyšetřuje u matečného inokula. Pokud
matečné inokulum není k dispozici v dostatečném množství,
vyšetří se inokulum z nejnižší pasáže použité pro výrobu.
Použití jiné pasáže musí být odůvodněno. Úvodní vakcinace se
provede s použitím cesty podání, která může nejpravděpodobněji
vést k reverzi k virulenci. Provedou se následné pasáže na
pěti skupinách cílových druhů zvířat, pokud neexistují důvody
pro provedení více pasáží nebo pokud organismus nezmizí ze
zkoušených zvířat dříve. Pokud se organismus nereplikuje
dostatečně, provede se tolik pasáží, kolik je možno provést u
cílových druhů zvířat.
6.4 Biologické vlastnosti vakcinačního kmene
K co možná nejpřesnějšímu stanovení charakteristických
biologických vlastností vakcinačního kmene (např.
neurotropismus) může být potřebné provedení dalších zkoušek.
6.5 Rekombinace nebo předávání genomu kmenů
Předloží se argumenty týkající se pravděpodobnosti rekombinace
nebo předávání genomu s terénními nebo dalšími kmeny.
7. Bezpečnost pro uživatele
Tento oddíl obsahuje údaje o účincích pozorovaných v
předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a
rozsahem expozice člověka k danému přípravku za účelem
formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších
opatření v oblasti řízení rizik.
8. Zkoušení reziduí
U imunologických veterinárních přípravků není za běžných
okolností nutné provádět zkoušku reziduí. Pokud jsou však při
výrobě imunologického veterinárního přípravku použity adjuvans
nebo konzervační látky, v dokumentaci se předloží posouzení
možnosti přetrvání reziduí v potravinách. Je-li to nezbytné
předloží se údaje o šetření účinků takových reziduí .
Navrhne se ochranná lhůta a její dostatečnost se diskutuje ve
vztahu k veškerým provedeným zkouškám reziduí.
9. Interakce
Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku obsaženo prohlášení o
slučitelnosti s jinými imunologickými veterinárními přípravky,
uvedou se údaje týkající se bezpečnosti takového spojení.
Popsány musí být jakékoli známé interakce s veterinárními
přípravky.
C.
STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních
studií doplní údaji ze studií prováděných v terénních
podmínkách, pro tyto studie se použijí šarže vyrobené v
souladu s výrobním postupem popsaným v žádosti o registraci.
Tyto studie prováděné v terénních podmínkách mohou zároveň
zkoumat bezpečnost i účinnost.
D.
HODNOCENÍ RIZIK PRO ŽIVOTNÍ PROSTŘEDÍ
Účelem hodnocení rizik pro životní prostředí je zhodnotit
možné škodlivé účinky, které může použití přípravku způsobit
životnímu prostředí, a stanovit veškerá bezpečnostní opatření,
která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.
Takové hodnocení se za obvykle provádí ve dvou fázích.
První
fáze hodnocení musí být provedena vždy. Hodnocení se provede v
souladu se pokyny Komise a agentury. Toto hodnocení stanoví
možné vystavení životního prostředí přípravku a míru rizika
spojeného s jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména
k následujícím bodům:
- cílový druh zvířat a předpokládané používání,
- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém
bude přípravek vstupovat přímo do životního prostředí,
- možné vylučování přípravku a jeho léčivých látek do
životního prostředí z ošetřovaných zvířat a přetrvávání v
exkretech,
- odstraňování nepoužitelného přípravku nebo odpadů z tohoto
přípravku.
V případě živých vakcinačních kmenů, které mohou být původci
zoonóz, se rovněž posoudí riziko pro člověka.
Pokud závěry první fáze poukazují na možné vystavení životního
prostředí přípravku, přikročí žadatel k druhé fázi a zhodnotí
možné riziko či rizika, která veterinární přípravek může
představovat pro životní prostředí. Pokud je to nezbytné,
provedou se další zkoušky vlivu přípravku (půda, voda, vzduch,
vodní systémy, necílové organismy).
E.
HODNOCENÍ POŽADOVANÉ PRO VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ
GENETICKY MODIFIKOVANÉ ORGANISMY NEBO Z GENETICKY
MODIFIKOVANÝCH ORGANISMŮ SESTÁVAJÍCÍ
V případě veterinárních přípravků obsahujících geneticky
modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných
organismů sestávajících musí být k žádosti přiloženy dokumenty
požadované podle jiného právního předpisu9).
ČÁST 4: ZKOUŠKY ÚČINNOSTI
KAPITOLA I
1. Obecné zásady
Účelem hodnocení popsaného v této části je prokázat nebo
potvrdit účinnost imunologického veterinárního přípravku.
Veškerá tvrzení uváděná žadatelem s ohledem na vlastnosti,
účinky a použití přípravku musí být v celém rozsahu podpořena
výsledky hodnocení, obsaženými v žádosti o registraci.
2. Provádění hodnocení
Všechna hodnocení účinnosti musí být prováděna v souladu s
plně posouzeným podrobným protokolem, který je písemně
zaznamenán před zahájením hodnocení. Dobré životní podmínky
zvířat zařazených do hodnocení podléhají veterinárnímu dozoru
a plně se zohledňují při přípravě každého protokolu hodnocení
a v průběhu celého hodnocení.
Hodnocení probíhá podle předem vypracovaných systematických
písemných postupů upravujících organizaci, provádění, sběr
údajů, dokumentaci a ověřování hodnocení účinnosti.
S výjimkou odůvodněných případů musí být hodnocení prováděná v
terénních podmínkách prováděna v souladu se stanovenými
zásadami správné klinické praxe,.
Před zahájením všech hodnocení prováděných v terénních
podmínkách musí být získán a zaznamenán informovaný souhlas
majitele zvířat, která budou zařazena do hodnocení. Majitel
zvířat musí být zejména písemně informován o důsledcích, které
má zařazení zvířat do hodnocení pro následné zacházení
s ošetřenými zvířaty a pro získávání potravin z nich. Kopie
tohoto oznámení, podepsaná a datovaná majitelem zvířat, se
zařadí do dokumentace hodnocení.
Pokud není hodnocení prováděné v terénních podmínkách
prováděno s využitím zaslepení, použije se pro označování na
obalu přípravků určených k použití ve veterinárních
hodnoceních prováděných v terénních podmínkách
§ 37 zákona
obdobně. Ve všech případech musí být obal výrazně a
nesmazatelně označen slovy "pouze k veterinárnímu hodnocení
prováděnému v terénních podmínkách".
KAPITOLA II
A. Obecné požadavky
1. Volba antigenů nebo vakcinačních kmenů musí být
odůvodněna
na základě epizootologických údajů.
2. Hodnocení účinnosti prováděná v laboratoři musí být
prováděna formou kontrolovaných zkoušek s využitím
neošetřovaných zvířat v kontrolních skupinách, s výjimkou
případů, kdy to není možné z důvodů zajištění dobrých
životních podmínek zvířat, a případů, kdy lze účinnost
prokázat jinak.
Obecně se tato laboratorní hodnocení doplní hodnoceními
prováděnými v terénních podmínkách, včetně neošetřovaných
zvířat v kontrolních skupinách.
Veškerá hodnocení se popíší dostatečně podrobně, aby je
bylo možno zopakovat v kontrolovaných hodnoceních
prováděných na žádost příslušných orgánů. Zkoušející musí
prokázat, že všechny použité techniky odpovídají účelu, ke
kterému jsou použity.
Předloží se zprávy o všech získaných výsledcích, příznivých
i nepříznivých.
3. Účinnost imunologického veterinárního přípravku se
prokazuje pro všechny kategorie cílových druhů zvířat, pro
které je vakcinace doporučena, všemi doporučenými cestami
podání a s využitím navrženého časového rozvrhu podávání. V
případě potřeby se odpovídajícím způsobem vyhodnotí vliv
pasivně získaných a mateřských protilátek na účinnost vakcíny.
S výjimkou odůvodněných případů se nástup a trvání imunity
stanoví s ohledem na údaje získané v rámci hodnocení a doloží
se takovými údaji.
4. Účinnost každé složky polyvalentních (vícesložkových) a
kombinovaných imunologických veterinárních přípravků musí být
prokázána. Pokud je přípravek doporučen k podání v kombinaci s
dalším veterinárním přípravkem nebo k současnému podání s
dalším veterinárním přípravkem, musí být prokázáno, že jsou
tyto přípravky kompatibilní.
5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu
doporučeného žadatelem, musí být prokázán účinek
primovakcinace či revakcinace nebo přispění imunologického
veterinárního přípravku k účinnosti celého programu.
6. Použitá dávka musí odpovídat množství přípravku
doporučenému pro použití a šarže použitá pro zkoušení
účinnosti musí být získána z šarže či šarží vyrobených v
souladu s výrobním postupem popsaným v části 2 žádosti o
registraci.
7. Jestliže je v souhrnu údajů o přípravku uvedeno tvrzení o
kompatibilitě s jinými imunologickými přípravky, musí se
prošetřit účinnost související s takovým spojením. Popíší se
jakékoli další známé interakce s jakýmikoli jinými
veterinárními přípravky. Souběžné nebo simultánní použití může
být povoleno, pokud je podloženo odpovídajícími studiemi.
8. V případě diagnostických imunologických veterinárních
přípravků podávaných zvířatům žadatel uvede, jak mají být
vyhodnoceny reakce na přípravek.
9. V případě vakcín určených k rozlišení vakcinovaných a
nakažených zvířat [značené (markerové) vakcíny], kdy se
tvrzení o účinnosti spoléhá na in vitro diagnostické zkoušky,
se předloží dostatečné údaje o diagnostických zkouškách, které
umožní odpovídající posouzení těchto tvrzení týkajících se
markerových vlastností.
B. Hodnocení prováděná v laboratoři
1. Prokázání účinnosti se zásadně provádí za řádně
kontrolovaných laboratorních podmínek čelenží po podání
imunologického veterinárního přípravku cílovému zvířeti
za doporučených podmínek použití. Pokud je to možné, musí
podmínky, za kterých je čelenž prováděna, napodobovat
přirozené podmínky infekce. Předloží se podrobnosti o
čelenžním kmenu a jeho vhodnosti pro čelenžní zkoušku.
U živých vakcín se s výjimkou odůvodněných případů použijí
šarže obsahující minimální titr nebo účinnost, U jiných
přípravků se s výjimkou odůvodněných případů použijí šarže
s minimálním obsahem léčivé látky.
2. Vždy když je to možné, určí se a dokumentuje se imunitní
mechanismus (buněčná/humorální imunita, místní/generalizovaná
odpověď, třídy imunoglobulinů), který je vyvolán v důsledku
podání imunologického veterinárního přípravku cílovým zvířatům
doporučenou cestou podání.
C. Hodnocení prováděná v terénních podmínkách
1. S výjimkou odůvodněných případů se výsledky laboratorních
hodnocení doplní údaji o hodnoceních prováděných v terénních
podmínkách, s použitím reprezentativních šarží výrobního
postupu popsaného v žádosti o registraci. Tatáž studie
prováděná v terénních podmínkách může zkoumat bezpečnost i
účinnost.
2. Pokud laboratorní hodnocení nemohou poskytnout podklady
pro hodnocení účinnosti, je možné uznat pouze hodnocení
provedená v terénních podmínkách.
ČÁST 5: ÚDAJE A DOKUMENTY
A.
ÚVOD
Dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti musí
obsahovat úvod, ve kterém je vymezen předmět a kde jsou
uvedeny zkoušky, které byly provedeny podle částí 3 a 4, jakož
i shrnutí, spolu s podrobnými odkazy na bibliografii. Toto
shrnutí musí obsahovat objektivní diskusi o všech získaných
výsledcích a musí vést k závěru o bezpečnosti a účinnosti
imunologického veterinárního přípravku. Vypuštění jakýchkoli
zkoušek nebo hodnocení ze seznamu musí být uvedeno a
diskutováno.
B.
LABORATORNÍ STUDIE
U všech studií musí být uvedeny následující údaje:
1. shrnutí,
2. název subjektu, který studie provedl,
3. podrobný zkušební protokol, ve kterém je uveden popis
použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako druh nebo
plemeno zvířat, kategorie zvířat, odkud byla získána, jejich
identifikace a počet, podmínky, za kterých byla držena a
krmena (mimo jiné s uvedením, zda byla prosta specifikovaných
patogenů nebo specifikovaných protilátek, typu a množství
všech doplňkových látek obsažených v krmivu), dávka, cesta,
rozvrh a data podání, popis a zdůvodnění použitých
statistických metod,
4. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo
podáváno placebo nebo zda nebyla nijak ošetřována,
5. v případě ošetřovaných zvířat a tam, kde je to vhodné, zda
byl těmto zvířatům podáván zkoušený přípravek či jiný
přípravek registrovaný ve Společenství,
6. všechna obecná a individuální pozorování a získané
výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek), a to
příznivé i nepříznivé. Údaje se popíší dostatečně podrobně,
aby bylo možno výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich
interpretaci autorem. Primární údaje se předloží ve formě
tabulek. K vysvětlení a doložení mohou být výsledky provázeny
reprodukcemi záznamů, mikrosnímky či jiným vhodným způsobem,
7. povaha, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,
8. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií s uvedením
důvodu či důvodů pro jejich vyřazení,
9. statistické hodnocení výsledků, pokud to požaduje program
zkoušení, a rozptyl v získaných datech,
10. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,
11. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků
(jiných než je zkoušený přípravek), jejichž podání bylo v
průběhu studie nezbytné,
12. objektivní diskuse o získaných výsledcích, která vede k
závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.
C.
STUDIE PROVÁDĚNÉ V TERÉNNÍCH PODMÍNKÁCH
Údaje týkající se studií prováděných v terénních podmínkách
musí být dostatečně podrobné, aby bylo možné přijmout
objektivní stanovisko. Musí obsahovat následující náležitosti:
1. shrnutí,
2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného
zkoušejícího,
3. místo a datum podání, kód identifikace, který může
odkazovat na jméno a adresu majitele zvířete či zvířat,
4. podrobnosti o protokolu hodnocení, s uvedením popisu
použitých metod, zařízení a látek, podrobnosti jako cesta
podání, rozvrh podávání, dávka, kategorie zvířat, délka
pozorování, sérologická odpověď a další vyšetření provedená u
zvířat po podání,
5. v případě zvířat v kontrolních skupinách, zda jim bylo
podáváno placebo nebo zda nebyla nijak ošetřena,
6. identifikaci ošetřených zvířat a zvířat v kontrolních
skupinách (podle situace hromadnou nebo individuální), jako je
druh, plemena nebo linie, věk, hmotnost, pohlaví, fyziologický
stav,
7. krátký popis způsobu chovu a krmení, s uvedením typu a
množství veškerých doplňkových látek obsažených v krmivu,
8. veškeré údaje týkající se pozorování, parametrů
užitkovosti a výsledků (s uvedením průměrů a standardních
odchylek); pokud byly prováděny zkoušky a měření
u jednotlivých zvířat, uvedou se individuální údaje,
9. veškerá pozorování a výsledky studií, příznivé i
nepříznivé, s úplným výčtem pozorování a výsledků objektivních
zkoušek účinku požadovaných pro hodnocení přípravku; uvedou se
použité techniky a vysvětlí se význam všech odchylek ve
výsledcích,
10. účinky na užitkovost zvířat,
11. počet zvířat vyřazených předčasně ze studií a důvody pro
jejich vyřazení,
12. povahu, četnost a trvání pozorovaných nežádoucích účinků,
13. výskyt a průběh jakýchkoli interkurentních onemocnění,
14. veškeré podrobnosti týkající se veterinárních přípravků
(jiných než je zkoušený přípravek), které byly podány před
nebo současně se zkoušeným přípravkem nebo v období
pozorování; podrobnosti o všech pozorovaných interakcích,
15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, vedoucí k
závěrům o bezpečnosti a účinnosti přípravku.
ČÁST 6: ODKAZY NA ODBORNOU LITERATURU
Uvedou se podrobně odkazy na odbornou literaturu citované ve
shrnutí uvedeném v rámci části 1 a poskytnou se kopie.
HLAVA III
POŽADAVKY NA ZVLÁŠTNÍ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
1. Generické veterinární přípravky
Žádosti o registraci na základě §
27 odst. 1 zákona (generické
veterinární přípravky) obsahují vždy údaje uvedené v částech 1
a 2 hlavy I této přílohy spolu s hodnocením rizik pro životní
prostředí a údaji, které prokazují, že přípravek má stejné
kvalitativní a kvantitativní složení léčivých látek a stejnou
lékovou formu jako referenční léčivý přípravek, a údaji, které
dokazují, že přípravek je bioekvivalentní s referenčním
léčivým přípravkem. Jestliže je referenční veterinární
přípravek biologickým léčivým přípravkem, doloží se splnění
požadavků na dokumentaci uvedených v oddíle 2 pro podobné
biologické veterinární přípravky.
U generických veterinárních přípravků se podrobné a
kritické
souhrny týkající se bezpečnosti a účinnosti zaměřují zejména
na následující náležitosti:
- opodstatnění zásadní podobnosti,
- souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či
léčivých látek, jakož i konečného léčivého přípravku (a
popřípadě příslušných rozkladných produktů vznikajících během
skladování), jak je navrženo pro použití v přípravku určeném k
uvedení na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,
- hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč tyto
studie nebyly provedeny, s odkazem na platné pokyny,
- žadatel by měl popřípadě k prokázání ekvivalence
vlastností některých solí, esterů a derivátů registrované
léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti poskytnout
doplňující údaje; tyto údaje zahrnují důkazy o tom, že nedošlo
ke změně ve farmakokinetických ani farmakodynamických
vlastnostech léčivé složky nebo v toxicitě, které by mohly
ovlivnit profil bezpečnosti a účinnosti;
Každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé
nebo odvoditelné z vlastností léčivého přípravku nebo jeho
terapeutické skupiny, se podrobně diskutuje v neklinických či
klinických přehledech a souhrnech a doloží se odkazy na
odbornou literaturou nebo doplňujícími studiemi.
U generických veterinárních přípravků určených k
podávání
intramuskulární, subkutánní nebo transdermální cestou se
předloží následující doplňující údaje:
- důkaz prokazující shodné či odlišné snižování obsahu
reziduí z místa podání, které může být doloženo odpovídajícími
studiemi deplece reziduí,
- důkaz prokazující snášenlivost cílového zvířete v místě
podání, která může být doložena odpovídajícími studiemi
snášenlivosti u cílových zvířat.
2. Podobné biologické veterinární přípravky
V souladu s § 27 odst. 5
zákona, pokud biologický veterinární
přípravek, který je podobný referenčnímu biologickému
veterinárnímu přípravku, nesplňuje podmínky v definici
generického léčivého přípravku, nesmí se informace, které mají
být poskytnuty, omezovat pouze na části 1 a 2 (farmaceutické,
chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci
a biologické dostupnosti. V takových případech se předloží
doplňující údaje, zejména o bezpečnosti a účinnosti přípravku.
Povaha a rozsah doplňujících údajů (tj. toxikologické a jiné
studie bezpečnosti a odpovídající klinické studie) se stanoví
pro každý jednotlivý případ v souladu s příslušnými vědeckými
pokyny.
Vzhledem k rozmanitosti biologických veterinárních přípravků
Veterinární ústav stanoví nezbytné studie předpokládané v
částech 3 a 4, s přihlédnutím ke specifickým charakteristikám
každého jednotlivého biologického veterinárního přípravku.
Obecné zásady, které mají být použity, se stanoví v pokynu,
který přijme agentura, s přihlédnutím k charakteristikám
dotčeného biologického veterinárního přípravku. Jestliže má
referenční biologický veterinární přípravek více než jednu
indikaci, tvrzení o podobné účinnosti a bezpečnosti
biologického veterinárního přípravku se řádně odůvodní nebo,
pokud je to nezbytné, prokáže samostatně pro každou indikaci,
ke které se tvrzení vztahuje.
3. Dobře zavedené veterinární použití
V případě veterinárních přípravků s léčivou látkou či léčivými
látkami, které mají dobře zavedené léčebné použití, jak je
uvedeno v § 27 odst. 7 zákona,
s uznanou účinností
a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí následující
zvláštní pravidla.
Žadatel předloží části 1 a 2, jak je popsáno v hlavě I této
přílohy.
V částech 3 a 4 podrobné odkazy na odbornou literaturu
postihují všechna hlediska bezpečnosti a účinnosti.
K prokázání dobře zavedeného veterinárního použití se použijí
následující specifická pravidla:
3.1. K doložení dobře zavedeného veterinárního léčebného
použití složek veterinárních přípravků se zohlední
následující faktory:
a) doba, po kterou je léčivá látka používána;
b) kvantitativní hlediska používání léčivé látky;
c) míra vědeckého zájmu na používání léčivé látky (odrážející
se v publikované odborné vědecké literatuře);
d) koherence vědeckých hodnocení.
Pro doložení dobře zavedeného použití může být pro různé
látky potřeba různé časové období. Ve všech případech však
období požadované pro doložení dobře zavedeného
veterinárního léčebného použití složky léčivého přípravku
nesmí být kratší než deset roků od prvního systematického a
dokumentovaného použití této látky jako veterinárního
přípravku ve Společenství.
3.2. Dokumentace předložená žadatelem postihuje vždy
všechna hlediska hodnocení bezpečnosti a účinnosti
přípravku pro navrhovanou indikaci u cílových druhů zvířat
za použití navrhované cesty podání a režimu dávkování. Musí
obsahovat nebo se odkazovat na přehled příslušné
literatury, přihlížet k předregistračním a poregistračním
studiím a publikované odborné literatuře prezentující
zkušenosti v podobě epidemiologických studií a zejména
srovnávacích epidemiologických studií. Předložena musí být
veškerá dokumentace, příznivá i nepříznivá. S ohledem na
ustanovení o dobře zavedeném veterinárním použití je
obzvláště nezbytné objasnit, že bibliografické odkazy na
jiné zdroje důkazů (poregistrační studie, epidemiologické
studie atd.) a nejen údaje týkající se zkoušek a hodnocení
mohou sloužit jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti
přípravku, jestliže je v žádosti uspokojivě vysvětleno
a odůvodněno použití těchto zdrojů informací.
3.3. Zvláštní pozornost se vždy věnuje jakýmkoli chybějícím
informacím a zdůvodní se, proč je možné doložit prokázání
přijatelné míry bezpečnosti nebo účinnosti, přestože některé
studie chybějí.
3.4 Podrobné a kritické souhrny týkající se bezpečnosti a
účinnosti musí objasnit význam jakýchkoli předložených
údajů, které se vztahují k jinému přípravku, než je
přípravek určený k uvedení na trh. Musí být posouzeno, zda
je zkoušený přípravek možné považovat za podobný přípravku,
či nikoliv, pro který byla vypracována žádost o registraci,
a to nehledě na existující rozdíly.
3.5 Obzvláště důležité jsou poregistrační zkušenosti s
jinými přípravky obsahujícími stejné složky. Na tuto otázku
musí klást žadatelé zvláštní důraz.
4. Veterinární přípravky s fixní kombinací léčivých látek
U žádostí na základě § 27
odst. 8 zákona se pro veterinární
přípravky s fixní kombinací léčivých látek předkládá
registrační dokumentace obsahující části 1, 2, 3 a 4. Není
nutné předkládat studie týkající se bezpečnosti a účinnosti
pro každou léčivou látku. Nicméně je možné zahrnout informace
o jednotlivých látkách do žádosti týkající se fixní kombinace.
Předložení údajů o každé jednotlivé léčivé látce, spolu s
požadovanými studiemi bezpečnosti uživatele, studiemi deplece
reziduí a klinickými studiemi týkajícími se přípravku s fixní
kombinací mohou být považovány za vhodné odůvodnění pro
nepředložení údajů o kombinovaném přípravku, z důvodu dobrých
životních podmínek zvířat a zbytečného zkoušení na zvířatech,
pokud neexistuje podezření na interakci vedoucí k vyšší
toxicitě. Tam, kde je to na místě, předloží se informace
týkající se míst výroby a hodnocení bezpečnosti cizích agens.
5. Žádosti s informovaným souhlasem
Žádosti na základě § 27
odst. 9 zákona obsahují vždy údaje
uvedené v části 1 hlavy I této přílohy za předpokladu, že
držitel registrace původního veterinárního přípravku udělil
žadateli souhlas s tím, aby učinil odkaz na obsah částí 2, 3 a
4 registrační dokumentace takového přípravku. V tomto případě
se nepředkládají podrobné a kritické souhrny týkající se
jakosti, bezpečnosti a účinnosti.
6. Dokumentace žádostí za výjimečných okolností
Registrace může být udělena na základě určitých konkrétních
povinností požadujících od žadatele, aby zavedl konkrétní
postupy, zejména s ohledem na bezpečnost a účinnost
veterinárního přípravku, pokud, jak je stanoveno v §
32 odst.
3 zákona, žadatel může prokázat, že není schopen předložit
úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných okolností
používání.
Zásadní požadavky pro všechny žádosti uvedené v této části
jsou stanoveny v Pokynu Komise a agentury.
7. Smíšené žádosti o registraci
Smíšené žádosti o registraci jsou žádosti, u nichž část 3 nebo
4 registrační dokumentace obsahují studie bezpečnosti a
účinnosti provedené žadatelem, jakož i bibliografické odkazy.
Všechny ostatní části jsou v souladu se strukturou popsanou v
části I hlavy I této přílohy. Veterinární ústav posoudí zvlášť
pro každou předloženou registrační dokumentaci, zda lze
formát předložený žadatelem považovat za dostatečný pro
hodnocení.
HLAVA IV
POŽADAVKY NA ŽÁDOSTI O REGISTRACI PRO URČITÉ VETERINÁRNÍ
PŘÍPRAVKY
Tato část stanoví zvláštní požadavky pro stanovené veterinární
přípravky ve vztahu k povaze léčivých látek v nich obsažených.
1.
IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
A.
ZÁKLADNÍ DOKUMENT O ANTIGENU VAKCÍNY
Pro některé imunologické veterinární přípravky a odchylně od
ustanovení hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se
zavádí koncept základního dokumentu o antigenu vakcíny.
Pro účely této přílohy se základním dokumentem o antigenu
vakcíny rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o
registraci očkovací látky, která obsahuje veškeré důležité
informace o jakosti ke každé z léčivých látek, které jsou
součástí příslušného veterinárního přípravku. Samostatná část
může být společná pro jednu nebo více monovalentních nebo
vícevalentních vakcín předložených tímtéž žadatelem o
registraci.
Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení základního
dokumentu o antigenu vakcíny přijme agentura. Předkládání a
hodnocení základního dokumentu o antigenu vakcíny se provádí
podle pokynů zveřejněných Komisí v Pravidlech pro léčivé
přípravky v Evropské unii, svazek 6B, Pokyny pro žadatele.
B.
VÍCEKMENOVÁ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE
Pro určité imunologické veterinární přípravky (slintavka a
kulhavka, influenza ptáků a katarální horečka ovcí) a odchylně
od ustanovení hlavy II části 2 oddílu C o léčivých látkách se
zavádí koncept užívání registrační dokumentace pro více kmenů.
Vícekmenovou registrační dokumentací se rozumí jedna
dokumentace obsahující příslušné údaje pro jediné a úplné
vědecké hodnocení různých možností použití kmenů či jejich
kombinace, na základě kterého lze povolit registraci
očkovacích látek proti antigenně variabilním virům.
Vědecké pokyny pro předkládání a hodnocení registrační
dokumentace pro více kmenů přijme agentura. Předkládání a
hodnocení registrační dokumentace pro více kmenů se provádí
podle pokynů zveřejněných Komisí v Pravidlech pro léčivé
přípravky v Evropské unii, svazek 6B, Pokyny pro žadatele.
2.
HOMEOPATICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY
Tento oddíl stanoví zvláštní ustanovení pro použití hlavy I
částí 2 a 3 pro homeopatické veterinární přípravky, jak jsou
definovány v § 2 odst. 2 písm. g) zákona.
K části 2
Na dokumentaci předloženou v souladu s §
29 odst. 2 zákona
při zjednodušeném postupu registrace homeopatických
veterinárních přípravků uvedených v §
29 odst. 1 zákona stejně
jako na dokumentaci pro registraci jiných homeopatických
veterinárních přípravků, které nepodléhají zjednodušenému
postupu registrace podle § 29 odst.
1 se použijí ustanovení
části 2 s následujícími úpravami.
a) Terminologie (názvosloví)
Latinský název základní homeopatické látky popsaný v
dokumentaci k žádosti o registraci musí být v souladu s
latinským názvem Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li,
úředního lékopisu členského státu. Popřípadě se poskytne
tradiční název či tradiční názvy používané v každém členském
státě.
b) Kontrola výchozích surovin
Údaje a dokumentace k výchozím surovinám, tj. všem použitým
materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného
ředění, zpracovaným do konečného homeopatického veterinárního
přípravku, které jsou předkládány s žádostí, se doplní o další
údaje o základní homeopatické látce.
Pro veškeré výchozí suroviny, které jsou zpracovány do
konečného homeopatického přípravku se použijí obecné požadavky
na jakost, stejně jako pro mezistupně výrobního postupu až do
konečného ředění. Pokud je přítomna toxická složka, měla by
být tato složka kontrolována v konečném ředění. Pokud to však
není možné z důvodu vysokého stupně ředění, toxická složka
musí být standardně kontrolována v ranějším stádiu. Každý krok
výrobního procesu od výchozích surovin po konečné ředění,
které jsou zpracovány do konečného přípravku, se přesně
popíše.
V případě, že je zahrnuto ředění, provádí se kroky ředění vždy
podle homeopatických výrobních postupů stanovených
v příslušném článku Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, v
úředním lékopisu členského státu.
c) Kontrolní zkoušky konečného léčivého přípravku
Na konečné homeopatické veterinární přípravky se vztahují
obecné požadavky na jakost. Jakékoliv výjimky musí být
žadatelem řádně zdůvodněny.
Provádí se vždy identifikace a stanovení obsahu všech
toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že
identifikace nebo stanovení obsahu všech toxikologicky
významných složek nejsou možné, například z důvodu jejich
zředění v konečném léčivém přípravku, prokáže se jakost
kompletní validací výrobního postupu a postupu ředění.
d) Zkoušky stability
Vždy se doloží stabilita konečného přípravku. Údaje o
stabilitě základních homeopatických látek jsou obecně přenosné
pro ředění/potenciace z nich získané. Pokud není možná
identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký
stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě
lékové formy.
K části 3
Ustanovení části 3 se použijí na zjednodušený postup
registrace homeopatických veterinárních přípravků uvedený v §
29 odst. 1 zákona s následující specifikací, aniž jsou dotčena
ustanovení nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č.
470/2009, kterým se stanoví postupy Společenství pro stanovení
limitů reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách
živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č.
2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady
2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady č.
726/2004, pro látky obsažené v základních homeopatických
látkách určených k podání pro druhy zvířat určených k produkci
potravin.
Jakákoliv chybějící informace se vždy odůvodní, například se
odůvodní, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně
bezpečnosti, přestože některé studie chybí.
HLAVA V
POŽADAVKY NA OBSAH A ČLENĚNÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTACE PŘIKLÁDANÝCH
K ŽÁDOSTI O ZJEDNODUŠENOU REGISTRACI VETERINÁRNÍCH
HOMEOPATICKÝCH PŘÍPRAVKŮ
K žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních
homeopatických přípravků se přikládají údaje a dokumenty
dokládající zejména farmaceutickou jakost a homogenitu šarží
příslušného přípravku.
K žádosti se přikládají vždy alespoň:
1. Administrativní údaje, které obsahují:
- název přípravku,
- označení základní látky nebo látek s uvedením vědeckého
názvu nebo lékopisného názvu základní látky,
- stupeň či stupně ředění,
- způsob a cestu podání,
- cílové druhy zvířat,
- velikost balení, druh obalu,
- obchodní firma a sídlo žadatele o registraci, jde-li o
právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a
místo podnikání žadatele o registraci, jde-li o fyzickou
osobu, a stejné údaje o výrobci nebo výrobcích, neshoduje-li
se s osobou žadatele o registraci,
- počet a označení jednotlivých svazků dokumentace,
charakteristiku předložených vzorků,
- uvedení všech míst výroby a pro každé místo výroby s
uvedením výrobních operací, které jsou zde prováděny a s
dokladem, že výrobce je držitelem platného povolení k výrobě
veterinárních přípravků v příslušném rozsahu,
- seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o
jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o
registraci nebo jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam
zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta nebo
vzata zpět z důvodu bezpečnosti přípravku,
- jeden nebo více vzorků nebo návrh vnitřního a vnějšího
prodejního obalu přípravku.
2. Dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a
kontroly základní látky nebo látek a dokládající údaje o
homeopatické povaze základní látky nebo látek s odkazem na
odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických
veterinárních přípravků obsahujících látky biologického
původu se dále uvede popis opatření k zajištění
nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku.
3. Výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou
formu a popis způsobu ředění a potenciace.
4. Údaje prokazující stabilitu přípravku.
5. Návrh na ochrannou lhůtu
HLAVA VI
ODPOVĚDNOST ODBORNÍKŮ PODÍLEJÍCÍCH SE NA SESTAVENÍ REGISTRAČNÍ
DOKUMENTACE
Údaje a dokumenty přikládané k žádostem o registraci jsou před
předložením Veterinárnímu ústavu sestaveny odborníky s
nezbytnou technickou nebo odbornou kvalifikací.
Podle jejich příslušné kvalifikace je úlohou odborníků:
a) provádět takovou činnost, která spadá do jejich
specializace (analytická činnost, farmakologie a podobné
experimentální vědy, klinická hodnocení), a popisovat
objektivně získané výsledky kvalitativním a kvantitativním
způsobem;
b) popisovat svá pozorování v souladu s touto přílohou a
uvádět
1. v případě analytiků, zda veterinární přípravek odpovídá
uvedenému složení, a uvést zdůvodnění kontrolních metod
použitých výrobcem,
2. v případě farmakologů a příslušně kvalifikovaných
specialistů toxicitu veterinárního přípravku a pozorované
farmakologické vlastnosti a dále, zda po podání veterinárního
přípravku, za běžných podmínek použití a při dodržení
doporučené ochranné lhůty, neobsahují potraviny získané od
ošetřených zvířat rezidua, která by mohla představovat riziko
pro zdraví spotřebitele,
3. v případě klinických lékařů, zda u zvířat ošetřených
veterinárním přípravkem zjistili účinky odpovídající
informacím předloženým výrobcem podle §
27 zákona, zdaje
veterinární přípravek dobře snášen, jakou dávku navrhují a
jaké jsou kontraindikace a případné nežádoucí účinky;
c) předkládat odůvodnění pro případné využití odkazů na
zveřejněné údaje podle § 27 odst.
12 zákona.
HLAVA VII
PODMÍNKY, ZA KTERÝCH LZE STANOVIT, ŽE VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVEK
URČENÝ PRO ZVÍŘATA, OD KTERÝCH JSOU ZÍSKÁVÁNY ŽIVOČIŠNÉ
PRODUKTY PRO VÝŽIVU ČLOVĚKA, LZE VYDÁVAT BEZ LÉKAŘSKÉHO
PŘEDPISU
(1) O veterinárním přípravku určeném pro zvířata, od
kterých
jsou získávány živočišné produkty pro výživu člověka, lze
rozhodnout, že jej lze vydávat bez lékařského předpisu, pokud
jsou splněny všechny následující podmínky:
a) podávání veterinárního přípravku nevyžaduje žádné zvláštní
znalosti nebo schopnosti,
b) veterinární přípravek nepředstavuje přímé nebo nepřímé
riziko pro ošetřené zvíře nebo zvířata, osobu podávající
přípravek ani pro životní prostředí, a to ani při jeho
nesprávném použití;
c) souhrn údajů o veterinárním přípravku neobsahuje
upozornění na možné závažné nežádoucí účinky, které mohou
vzniknout i v důsledku jeho správného použití,
d) předmětný veterinární přípravek ani jiný veterinární
přípravek obsahující stejnou léčivou látku nebyl předmětem
častého předkládání zpráv o závažných nežádoucích účincích,
e) souhrn údajů o přípravku neuvádí kontraindikace spojené s
ostatními běžně používanými veterinárními přípravky, jejichž
výdej není vázán na lékařský předpis,
f) nejsou stanoveny zvláštní podmínky pro uchovávání
veterinárního přípravku,
g) veterinární přípravek nepředstavuje riziko pro bezpečnost
spotřebitele, pokud jde o zbytky léčivých nebo pomocných látek
obsažených v přípravku v potravinách získaných od zvířat, u
kterých byl takový přípravek použit, a to ani v případě jeho
nesprávného použití,
h) veterinární přípravky nepředstavuje riziko pro zdraví
veřejnosti nebo zdraví zvířat s ohledem na vývoj rezistence k
antimikrobním látkám nebo k antihelmintikům, a to ani
v případě jeho nesprávného použití.
HLAVA VIII
POŽADAVKY NA BARVIVA POUŽITÁ VE VETERINÁRNÍCH PŘÍPRAVCÍCH
1. Ve veterinárních přípravcích lze použít pouze barviva,
která jsou povolena v potravinách a která jsou uvedena
v jiném právním předpisu13e).
2. Žadatel doloží, že barviva použitá ve veterinárních
přípravcích splňují požadavky na identitu a čistotu
v souladu s jiným právním předpisem13b).
3. Pro zkoušení identity a čistoty barviv použitých ve
veterinárních přípravcích používá žadatel metody a postupy
uvedené v jiném právním předpisu13f).“.
13a) Vyhláška č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví
druhy a
podmínky použití přídatných látek a extrakčních
rozpouštědel při výrobě potravin.
13b) Příloha č. 1 vyhlášky č. 54/2002 Sb., kterou
se stanoví zdravotní požadavky na identitu a čistotu
přídatných látek, ve znění pozdějších předpisů.
13c) Vyhláška č. 86/2008 Sb., o stanovení zásad správné
laboratorní praxe v oblasti léčiv.
13d) Vyhláška č. 356/2004 Sb., o sledování (monitoringu)
zoonóz a původců zoonóz a o změně vyhlášky č. 299/2003 Sb.,
o opatřeních pro předcházení a zdolávání nákaz a nemocí
přenosných ze zvířat na člověka.
13e) Příloha č. 4 vyhlášky č. 4/2008 Sb., kterou se stanoví
druhy a podmínky použití přídatných látek a extrakčních
rozpouštědel při výrobě potravin.
13f) Vyhláška č. 211/2004 Sb., o metodách zkoušení a
způsobu odběru a přípravy kontrolních vzorků, ve znění
pozdějších předpisů.
9. V příloze č. 5
části A bod 7 zní:
„7. Na vnějším obalu lze uvést informaci o způsobu
výdeje nebo prodeje přípravku, a to těmito
slovy: „Výdej léčivého přípravku vázán na
lékařský předpis“ nebo „Výdej léčivého
přípravku možný bez lékařského předpisu“
nebo „Výdej léčivého přípravku možný i bez
lékařského předpisu s omezením“ nebo
„Léčivý přípravek je zařazen mezi vyhrazená
léčiva“.“.