Odstavec předpisu 228/2008 Sb.
Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků
Příl.1
Příloha 1
Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního přípravku
Údaje a dokumentace se předkládají formou 5 modulů. Modul 1 obsahuje administrativní
údaje specifické pro Společenství, modul 2 obsahuje souhrn o jakosti, předklinický
a klinický souhrn, modul 3 obsahuje chemické, farmaceutické a biologické informace,
modul 4 obsahuje předklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích.
Pokud je v této příloze vyhlášky použito pojmu „přípravek“, rozumí se tím humánní
léčivý přípravek.
ČÁST I
STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI
1. MODUL 1: ADMINISTRATIVNÍ INFORMACE
1.1 Obsah
Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí
o registraci.
1.2 Formulář žádosti
Přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem
léčivé látky nebo léčivých látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou
a konečnou úpravou včetně balení. Musí být uvedeno jméno, popřípadě jména, příjmení
a místo podnikání žadatele, jde-li o fyzickou osobu, případně obchodní firma a sídlo,
jde-li o právnickou osobu, společně s názvem a sídlem výrobců a míst, která jsou
zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce
nebo výrobců léčivé látky), a případně se jménem a adresou dovozce ze třetí země.
Žadatel uvede typ žádosti a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna
místa výroby účastnící se výroby daného přípravku a prohlášení kvalifikované osoby
výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí
suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní
praxe při výrobě surovin. Dále se připojí seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace,
včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu, je-li přípravek registrován
v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury,
kterou byla registrace udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku,
jak byly schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o registraci
zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta,
zrušena nebo pozastavena, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském
státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou
je žádáno. V případě žádosti v rámci vzájemného uznávání registrací podle § 41 zákona
o léčivech, se předloží i seznam členských států, kterých se žádost o registraci
týká.
1.3 Souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3, označení na obalu podle
přílohy č. 5, příbalová informace podle přílohy č. 4 a vzory vnějších a vnitřních
obalů včetně barevné grafické úpravy
.Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace předkládané
podle § 26 odst. 5 písm. l) zákona o léčivech obsahují alespoň tyto údaje a dokumenty:
a) charakteristiku posuzovaného přípravku,
b) popis použité metody posouzení s uvedením jazyka, v němž posouzení proběhlo,
a popisu skupiny pacientů použité pro posouzení s odůvodněním jejich výběru,
c) otázky položené pacientům, včetně instrukcí a formulářů pro odpovědi,
d) souhrn odpovědí pacientů s vyhodnocením výsledků,
e) příbalovou informaci se zvýrazněnými změnami provedenými na základě
provedeného posouzení čitelnosti a srozumitelnosti.
1.4 Informace o odbornících
Podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech musí odborníci předložit
v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační
dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace,
předklinická dokumentace a klinická dokumentace). Je požadováno, aby odborníci kriticky
zhodnotili jakost přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a ozřejmili
veškeré údaje důležité pro hodnocení. Tyto požadavky se splní předložením celkového
souhrnu o jakosti, předklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech)
a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V
modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací
o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Uvede se profesní vztah odborníka
k žadateli.
1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí
Specifické požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této
přílohy.
1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí
Žádosti o registraci obsahují, pokud je to potřebné, přehled hodnocení
rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití
a/nebo likvidace přípravku a je navrženo vhodné označení na obalu. Uvede se riziko
pro životní prostředí spojené s uvolněním přípravků obsahujících geneticky modifikované
organismy nebo z nich sestávajících (§ 31 odst. 6 zákona o léčivech). Informace týkající
se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1. Informace se předloží
v souladu s ustanoveními jiného právního předpisu9).
Informace zahrnuje:
1.6.1 úvod,
1.6.2 kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním geneticky
modifikovaného organismu do životního prostředí pro účely výzkumu a vývoje podle
části B směrnice 2001/18/ES,
1.6.3 informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES, včetně
metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód geneticky modifikovaného
organismu a jakékoliv další informace o geneticky modifikovaném organismu nebo přípravku
týkající se posouzení rizika pro životní prostředí,
1.6.4 zprávu o hodnocení rizika pro životní prostředí připravenou na základě
informací uvedených v příloze III a IV ke směrnici 2001/18/ES a v souladu s přílohou
II k uvedené směrnici,
1.6.5 závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a ke
zprávě o hodnocení rizika pro životní prostředí, v němž je navržena vhodná strategie
řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na daný geneticky modifikovaný organismus
a přípravek plán poregistračního sledování a identifikaci zvláštních údajů, které
je třeba uvést v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,
1.6.6 vhodná opatření pro informování veřejnosti.
Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní
zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.
1.7 Informace o výhradním právu na trhu pro léčivý přípravek pro vzácná
onemocnění
1.8 Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance
Žádosti o registraci obsahují shrnutí farmakovigilančního systému a plán
řízení rizik, který popisuje systém řízení rizik.
Plán řízení rizik obsahuje:
a) bezpečnostní specifikaci,
b) farmakovigilanční plán,
c) plán poregistračních studií účinnosti,
d) opatření pro minimalizaci rizik a
e) souhrn plánu řízení rizik.
1.9 Informace o klinických studiích
1.10 Informace o použití u pediatrické populace
2. MODUL 2: SOUHRNY
Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje,
předklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace
a poskytnout zprávy a přehledy sestavené odborníky podle § 26 odst. 6 a § 27 odst.
12 zákona o léčivech. V přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede,
zda přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod použitých
výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické vlastnosti, zda byly zjištěny
u osob léčených přípravkem účinky odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci,
zda léčené osoby přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou
případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou důvody pro
využití bibliografických podkladů podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech.
Uvedou se a rozeberou kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového
zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace
obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická
dokumentace), v modulu 4 (předklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace).
Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování,
které jsou podrobně propracovány v pokynech Komise. Přehledy a souhrny se předloží
v souladu se zásadami a požadavky stanovenými touto vyhláškou.
2.1 Celkový obsah
Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.
2.2 Úvod
Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém
klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.
2.3 Celkový souhrn o jakosti
Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících
se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické
parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech,
kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou
podrobným údajům předloženým v modulu 3.
2.4 Předklinický přehled
Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro.
Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek
od pokynů vztahujících se k předklinickému hodnocení. S výjimkou biologických léčivých
přípravků se zahrne hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními
farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky jakýchkoliv rozdílů
v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v předklinických
studiích a přípravkem, který má být uveden na trh. U biologických léčivých přípravků
se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v předklinických studiích, klinických
studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová pomocná látka podléhá
specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se charakteristiky doložené předklinickými
studiemi a analyzují se důsledky nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém
použití u lidí.
2.5 Klinický přehled
Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených
v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku,
včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení.
Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně
jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje
se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky
a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují
prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly
při vývoji, a nevyřešené otázky.
2.6 Předklinický souhrn
Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických,
farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro,
které se uvedou v tomto pořadí:
2.6.1 úvod,
2.6.2 farmakodynamika: písemný souhrn,
2.6.3 farmakodynamika: tabulkový souhrn,
2.6.4 farmakokinetika: písemný souhrn,
2.6.5 farmakokinetika: tabulkový souhrn,
2.6.6 toxikologie: písemný souhrn,
2.6.7 toxikologie: tabulkový souhrn.
2.7 Klinický souhrn
Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku obsažených
v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie
a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií.
Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:
2.7.1 souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,
2.7.2 souhrn studií klinické farmakologie,
2.7.3 souhrn klinické účinnosti,
2.7.4 souhrn klinické bezpečnosti,
2.7.5 přehledy k jednotlivým studiím.
3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O PŘÍPRAVCÍCH
OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY
3.1 Formát a úprava
Modul 3 má tuto obecnou strukturu:
obsah
soubor údajů
a) léčivá látka
1. obecné informace
1.1 názvosloví
1.2 struktura
1.3
obecné vlastnosti
2. výroba
2.1 výrobce nebo výrobci
2.2 popis výrobního procesu
a jeho kontrol
2.3 kontrola materiálů
2.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
2.5
validace a/nebo hodnocení procesu
2.6 vývoj výrobního procesu
3. charakterizace
3.1
objasnění struktury a dalších vlastností
3.2 nečistoty
4. kontrola léčivé látky
4.1
specifikace
4.2 analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 analýzy šarží
4.5 odůvodnění specifikace
5. referenční standardy nebo materiály
6. vnitřní obal
a systém jeho uzavření
7. stabilita
7.1 souhrn a závěry o stabilitě
7.2 protokol
o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období
7.3 údaje o
stabilitě
b) konečný přípravek
1.popis a složení přípravku
2. farmaceutický vývoj
2.1 složky přípravku
2.1.1 léčivá látka
2.1.2 pomocné látky
2.2 přípravek
2.2.1
vývoj složení
2.2.2 nadsazení
2.2.3 fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti
2.3
vývoj výrobního procesu
2.4 vnitřní obal a systém jeho uzavření
2.5 mikrobiologické
vlastnosti
2.6 kompatibilita
3. výroba
3.1 výrobce nebo výrobci
3.2 složení šarže
3.3 popis výrobního procesu a jeho kontrol
3.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů
3.5 validace a/nebo hodnocení procesu
4. kontrola pomocných látek
4.1 specifikace
4.2
analytické metody
4.3 validace analytických metod
4.4 odůvodnění specifikace
4.5 pomocné
látky lidského nebo zvířecího původu
4.6 nové pomocné látky
5. kontrola konečného
přípravku
5.1 specifikace
5.2 analytické metody
5.3 validace analytických metod
5.4 analýzy šarží
5.5 charakterizace nečistot
5.6 odůvodnění specifikace
6. referenční
standardy nebo materiály
7. vnitřní obal a systém jeho uzavření
8. stabilita
8.1
souhrn a závěry o stabilitě
8.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability
pro poregistrační období
8.3 údaje o stabilitě
c) přílohy
1. výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé
přípravky)
2. hodnocení bezpečnosti cizích agens
3. pomocné látky
d) doplňující informace ve Společenství
1. schéma validace procesu pro
přípravek
2. zdravotnický prostředek
3. certifikát nebo certifikáty shody
4. přípravky
obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály zvířecího a/nebo lidského
původu (TSE procedura)
d) odkazy na literaturu
3.2 Obsah: základní zásady a požadavky
(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat
veškeré důležité informace o léčivé látce nebo léčivých látkách a o konečném přípravku,
tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu
jakosti, stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného přípravku.
(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky nebo
léčivých látek a konečného přípravku.
(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech
a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé látky nebo léčivých látek
a o pomocných látkách obsažených v konečném přípravku.
(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky a
konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné
při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Ústavu. Všechny kontrolní metody
musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží
se výsledky validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském
lékopisu může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie
a obecnou stať nebo obecné statě.
(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, přípravky
a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky se požaduje
dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud však byl materiál uvedený v Evropském
lékopisu nebo v lékopisu členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty
nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší
přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní metoda. V případech,
kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v Českém lékopisu
mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může Ústav požadovat od držitele
rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za
daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za daný
lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
V případě analytických metod uvedených v Evropském lékopisu se tento popis nahradí
v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a
obecnou stať nebo obecné statě.
(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka nebo
léčivé látky nebo pomocná látka nebo pomocné látky popsány ani v Evropském lékopisu,
ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí
země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací
kontrolních metod obsažených v monografii a případně s překladem.
(7) Pokud jsou léčivá látka anebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná
látka nebo pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat
o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv,
se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií
Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných
v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání
certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.
(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo
žadatel zařídit, aby
a) podrobný popis výrobního procesu,
b) kontroly jakosti během výroby a
c) validace procesu
byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo Ústavu jako
základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li tyto údaje předloženy
Ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou
být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně
potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces
nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti
o takovou změnu se dodají Ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli,
pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.
(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních
encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém stádiu výrobního procesu
musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika
přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím přípravků a s jeho
dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem
může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií
Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním
vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální
kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny,
stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.
(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv
stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně
popsány.
(12) Jedná-li se o výrobek podle čl. 1 odst. 8 druhého pododstavce nebo čl.
1 odst. 9 druhého pododstavce nařízení Evropského parlamentu a Rady (EU) 2017/745
(dále jen "nařízení 2017/745"), zahrnuje registrační dokumentace, jsou-li k dispozici,
výsledky posouzení shody té části, kterou tvoří zdravotnický prostředek, s příslušnými
obecnými požadavky na bezpečnost a účinnost stanovenými v příloze I nařízení 2017/745,
jež jsou obsaženy v EU prohlášení o shodě vydaném výrobcem nebo v příslušném certifikátu
vydaném oznámeným subjektem, kterým se výrobci umožňuje umístit na zdravotnický prostředek
označení CE. Jestliže dokumentace nezahrnuje tyto výsledky posuzování shody a jestliže
se pro posuzování shody prostředku při jeho samostatném použití požaduje v souladu
s nařízením 2017/745 zapojení oznámeného subjektu, požádá Ústav žadatele o poskytnutí
stanoviska ke shodě té části, kterou tvoří zdravotnický prostředek, s příslušnými
obecnými požadavky na bezpečnost a účinnost stanovenými v příloze I nařízení 2017/745
vydaného oznámeným subjektem jmenovaným v souladu s nařízením 2017/745 pro příslušný
typ prostředku.
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
3.2.1 Léčivá látka
3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a
surovin
a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného
mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu
a chemického názvu nebo názvů.
Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a
absolutní stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických
léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní
molekulová hmotnost. Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých
vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.
b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály,
z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.
Pro biologické léčivé přípravky
se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy,
orgány a tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny (včetně
krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a biotechnologické buněčné konstrukty
(buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).
Jakákoliv
jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z níž však léčivá látka
přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady,
pufry použité při chromatografii aj., se označují jako suroviny.
3.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky
a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem
na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží
informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.
b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s vyznačením,
ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti
a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro
jejich zamýšlené použití. Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a
kontroly.
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních
výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky:
Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.
S ohledem na specifická
opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel
prokázat soulad léčivé látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí
spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými
Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno
prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující
zůstaly nezměněny.
Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály
biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny
na nepřítomnost cizích agens.
Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích
agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování
zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.
Výroba vakcín
musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených
buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního
agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností
infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být
vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.
U přípravků pocházejících z
lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy
popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího
materiálu.
Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.
d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok,
případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící
studie.
e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná,
lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění
a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.
f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje
ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.
3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky
Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.
Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických
anebo imunochemických anebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.
3.2.1.4 Kontrola léčivé látky
Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole
léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace.
Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.
3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí
chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.
3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření
Předloží se popis vnitřního obalu, systému nebo systémů jeho uzavření a
jejich specifikace.
3.2.1.7 Stabilita léčivé látky
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně
informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro
poregistrační období.
3.2.2 Konečný přípravek
3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku
A. Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí
zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich
množství v jednotce a funkci složek pro
a) léčivou látku nebo léčivé látky,
b) pomocnou látku nebo pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité
množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel,
emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,
c) složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému
podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety,
potahované tablety atd.),
d) tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a
případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí
nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
B. „Obvyklou terminologií“, která se má používat při popisu složek přípravků,
se rozumí
a) v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou
uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie
s odkazem na daný lékopis,
b) v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený
Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké
označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení,
jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv
jiných důležitých podrobností,
c) v případě barviv označení „E“ kódem podle jiného právního předpisu10).
C. Při uvádění „kvantitativních údajů“ o léčivé látce nebo léčivých látkách
konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy
hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování,
nebo v jednotce hmotnosti nebo objemu.
D. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně
popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností
účinné části nebo částí molekuly.
F. U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 odst. 2 písm. c)] se
vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné
části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných
v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí
být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.
G. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být
chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá
se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka,
vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace
o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.
3.2.2.2 Farmaceutický vývoj
Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že
léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické
vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci
k žádosti o registraci.
Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních
zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické
parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží,
účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se
provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o předklinických studiích) a
modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.
a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako
klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného
přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných
přípravků.
b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a
koncentraci.
c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě
podání a použití.
d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení nebo složeních.
e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží
každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.
f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly
mezi výrobním procesem nebo procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží
a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.
g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého
pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu
možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.
h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické
vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak
tento lékopis předepisuje.
i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu
musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem nebo rozpouštědly
k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.
3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku
a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 26 odst. 5
písm. d) zákona o léčivech) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze
prováděných operací. Pro tento účel musí obsahovat alespoň
1. údaje o různých stupních
výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo
možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí
změnu složek,
2. v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření
provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
3. experimentální studie validující
výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob
výroby pro přípravek kritický,
4. pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných
procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,
5. podrobné složení šarže, včetně
nadsazení. Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních
výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny
ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního
procesu. Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud
žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která
nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud
podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).
Totéž platí, pokud kontrola jakosti
konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu,
zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.
c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické
kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.
3.2.2.4 Kontrola pomocných látek
a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či
pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál
použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se,
že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí
v každém případě splňovat požadavky jiných právních předpisů11). K ověření stanovených
kritérií čistoty se použijí metody analýzy, jimiž se ověřuje splnění kritérií pro
čistotu u některých přídatných látek použitých v potravinách.
b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění.
Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.
c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího
původu.
S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních
encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben
v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie
prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním
věstníku Evropské unie.
Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně
předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní
encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento
soulad.
d) Nová pomocná látka:
Pro pomocnou látku nebo pomocné látky použité poprvé
v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci
a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak předklinické,
tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.
Předloží se dokument
obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře
jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1).
Informace o nové pomocné látce může
být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce.
Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument
musí být žadateli k dispozici pro předložení Ústavu.
Doplňující informace o studiích
toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.
Klinické studie
se předloží v modulu 5.
3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku
Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky
lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly
stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního
výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka
obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení 5 %.
Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby
použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.
3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály
Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení
konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.
3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření
Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně
totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí
obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny
v lékopisu, včetně validace.
Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný
popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.
3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně
informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod;
v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro
poregistrační období.
4. MODUL 4: PŘEDKLINICKÉ ZPRÁVY
4.1 Formát a úprava
Modul 4 má tuto obecnou strukturu:
4.1.1 obsah
4.1.2 právy o studiích
4.1.2.1 farmakologie
a) primární farmakodynamika
b) sekundární farmakodynamika
c) farmakologie vztahující se k bezpečnosti
d) farmakodynamické
interakce
4.1.2.2 farmakokinetika
a) analytické metody a zprávy o validaci
b) absorpce
c) distribuce
d) metabolismus
e) vylučování
f) farmakokinetické interakce (předklinické)
h) jiné farmakokinetické studie
4.1.2.3 toxikologie
a) toxicita po jednorázovém podání
b) toxicita po opakovaném
podání
c) genotoxicita
1. in vitro
2. in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických
hodnocení)
d) karcinogenita
1. dlouhodobé studie
2. krátkodobé nebo střednědobé
studie
3. jiné studie
e) reprodukční a vývojová toxicita
1. fertilita a časný embryonální
vývoj
2. embryonální/fetální vývoj
3. prenatální a postnatální vývoj
4. studie, v
nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno
f) místní snášenlivost
4.1.2.4 jiné studie toxicity
a) antigenicita
b) imunotoxicita
c) mechanistické studie
d) závislost
e) metabolity
f) nečistoty
g) jiné
4.1.2.5 odkazy
na literaturu
4.2 Obsah: základní zásady a požadavky
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat
a) možnou toxicitu
přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit
při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu
k příslušnému patologickému stavu;
b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně
i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné
a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické
postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.
Kromě toho
je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém
potenciálu přípravku.
(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky
a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit
požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel
zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:
a) všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy
s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,
b) musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a
perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li
o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění
nahradit příslušnou studii.
(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné
látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.
(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování,
musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.
4.2.1 Farmakologie
Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.
1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého
léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak
in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně,
aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek
dávka-účinek, čas-účinek. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími
se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.
2. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické
funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích odpovídajících předpokládanému
léčebnému rozsahu a vyšších. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy,
musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí
ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném
podání.
V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro zkoušky
kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku.
V případě farmakologických předpokladů musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce,
které mohou vést k tomu, že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů
o léčebném účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické hodnocení,
musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou být prokázány u zvířat,
a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.
4.2.2 Farmakokinetika
Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích metabolitů
v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace)
a vylučování léčivé látky a jejích metabolitů.
Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních, chemických
nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné
látky.
Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých
jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických
látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich
farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika).
In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu
pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léčivými
přípravky).
Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné.
V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními
této vyhlášky, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity
a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.
Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci
mezi použitými zvířecími modely a člověkem.
4.2.3 Toxikologie
a) Toxicita po jednorázovém podání
Zkouškou toxicity po jednorázovém podání
se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem
jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a to v poměru
a fyzikálně- chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku. Zkouška
toxicity po jednorázovém podání musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny
zveřejněnými agenturou.
b) Toxicita po opakovaném podání
Zkoušky toxicity po opakovaném podání
jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko- patologických
změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých
látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
Zpravidla se provádějí
dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání
dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je
popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických
studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.
c) Genotoxicita
Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je
odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk.
Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že vystavení mutagenu
přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění
a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie
jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.
d) Karcinogenita
Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních
účinků:
1. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává klinické
používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně nebo opakovaně s přestávkami.
2. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje pochybnost o
jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže skupiny nebo podobné
struktury jako u přípravku se známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu
ze studií toxicity po opakovaném podání.
3. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami
nejsou nutné; o těchto sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných
druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek
určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná chronická studie, aby byly
detekovány časné tumorigenní účinky.
e) Reprodukční a vývojová toxicita
Prostudování možného poškození samčí
nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí
provést vhodnými zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci
dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stádiích
vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený
přípravek podáván březí samici. Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno.
V závislosti na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující studie
zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.
Studie embryonální/fetální
toxicity se zpravidla provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být
hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je
známo, že metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí
zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích
toxicity po opakovaném podání. Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav
vědeckého poznání v době předložení žádosti.
f) Místní snášenlivost
Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit,
zda jsou přípravky (jak léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která
mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití.
Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě
fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxických a farmakodynamických
účinků.
Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní
použití, přičemž u kontrolní skupiny nebo skupin se použije vehikulum anebo pomocné
látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní kontroly za použití referenčních látek.
Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky)
závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v
klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí se reverzibilita místních poškození.
Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami za předpokladu,
že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.
U chemických látek používaných na kůži nebo sliznice (např. dermálně, rektálně, vaginálně)
se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích
systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).
5. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH
5.1 Formát a úprava
Modul 5 má tuto obecnou strukturu:
5.1.1 obsah zpráv o klinických studiích
5.1.2 tabulkový výčet klinických studií
5.1.3 zprávy o klinických studiích
a) zprávy o biofarmaceutických studiích
1. zprávy o studiích biologické dostupnosti
2. zprávy o studiích srovnávací biologické
dostupnosti a bioekvivalence
3. zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo
4.
zprávy o bioanalytických a analytických metodách
b) zprávy o studiích týkajících
se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů
1. zprávy o studiích vazby
na plazmatické bílkoviny
2. zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí
3. zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů
c) zprávy o farmakokinetických
studiích u lidí
1. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti
u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti
u pacientů
3. zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku
4. zprávy
o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku
5. zprávy o studiích farmakokinetiky
v populaci
d) zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
1. zprávy o studiích farmakodymaniky
a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u zdravých subjektů
2. zprávy o studiích farmakodymaniky
a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u pacientů
f) zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
h) zprávy o poregistrační zkušenosti1. zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
2. zprávy o nekontrolovaných klinických studiích
3.zprávy o analýzách údajů z více
než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a
překlenovacích analýz
4. jiné zprávy o studiích
5.1.4 odkazy na literaturu
5.2 Obsah: základní zásady a požadavky
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:
a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 26 zákona o léčivech, musí
umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda
přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Základním požadavkem je předložení
výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.
b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické
a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této
přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích
předpisů, která zajistí, že zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických
a toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor informací
pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením
klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických,
farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických
hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého
hodnocení, přičemž úplné farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání.
Pro materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné prostředky
k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.
c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty
ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské
dokumentace subjektů hodnocení byly uchovávány vlastníky údajů
- po dobu nejméně
15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,
- nebo po dobu nejméně 2 let po udělení
poslední registrace ve Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit
žádné další žádosti o registraci ve Společenství,
- nebo po dobu nejméně 2 let po
formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.
Lékařská dokumentace
subjektů hodnocení se uchovává v souladu s právními předpisy, a to po nejdelší dobu
požadovanou vnitřními předpisy zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být
uchovávána i po delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to vyžadováno
příslušnými orgány členského státu Společenství.
Zadavatel je odpovědný za informování
zdravotnického zařízení o tom, že dokumentace klinického hodnocení již nemusí být
dále uchovávána.
Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci
týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace
zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení
s podmínkami, za kterých je hodnocení prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném
přípravku, referenčním přípravku anebo použitém placebu; standardní operační postupy;
veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího;
formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu,
pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník
po dobu 5 let po skončení platnosti registrace přípravku.
Navíc pro hodnocení prováděná
ve Společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření
pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními zákona o léčivech, jeho prováděcích
předpisů a pokyny Ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí
být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost Ústavu.
d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících dokumentech,
musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku. Jde o tyto
dokumenty:
- protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie
hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém
hodnoceném přípravku,
- osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,
- seznam zkoušejících,
přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení,
kvalifikace a zastávané povinnosti při provádění klinického hodnocení, místo, kde
bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně
formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,
- závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím
a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.
e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží Ústavu. Po dohodě
s Ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace se
předloží neprodleně na vyžádání.
Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním
výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti,
účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se indikací, kontraindikací, dávkování
a průměrného trvání léčby, stejně jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají
být přijata při léčbě, a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků
multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť
ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.
f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se
1. počet
a pohlaví léčených subjektů,
2. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů
a srovnávací testy,
3. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro
takové vyřazení,
4. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených
podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina
(2) nebyla vůbec léčena,
(3) dostávala
placebo,
(4) dostávala jiný přípravek se známým účinkem,
(5) byla léčena jiným způsobem
než pomocí přípravků,
5. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,
6. podrobnosti
o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti,
ženy během těhotenství nebo menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický nebo patologický
stav vyžaduje zvláštní pozornost,
7. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti
a výsledky vztažené k těmto parametrům,
8. statistické hodnocení výsledků, pokud
je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.
g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o
1. jakýchkoli příznacích
návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů od přípravku,
2. jakýchkoli pozorovaných
interakcích s jinými současně podávanými přípravky,
3. kritériích, na jejichž základě
se vyloučí určití pacienti z hodnocení,
4. všech úmrtích, která nastala během hodnocení
nebo v období následného sledování.
h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které
jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.
i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v
průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny
další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.
j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje
o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví
dlouhodobé dávkování.
5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích
Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích srovnávací
biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo - in
vitro a bioanalytické a analytické metody.
Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat
bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 27 zákona o léčivech.
5.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů
Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny bílkoviny,
buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí
in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží
se zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu
a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských biomateriálů.
5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:
1. absorpce
(rychlost a rozsah),
2. distribuce,
3. metabolismus,
4. vylučování.
Musí být popsány
klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata
dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy
použitými v předklinických studiích.
Kromě standardních farmakokinetických studií
s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu
vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky
v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží
se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů
a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších
faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky,
uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání
možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakokinetické interakce
mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo látkami.
5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně
1. vztahu
dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,
2. zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,
3.
způsobu účinku, pokud je to možné. Popíše se farmakodynamické působení, které se
nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě
dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému
účinku.
b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky,
uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání
možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakodynamické interakce
mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo léčivými látkami.
5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované
indikace
Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická hodnocení“
a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému přípravku
s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní
léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických
úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější porovnávat
účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s prokázanou léčebnou
hodnotou spíše než s účinkem placeba.
- Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být
účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení,
včetně využití postupů randomizace a zaslepení.
- Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických
metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly
hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky.
Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace.
Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou
náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.
Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným
Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky nebo potřeby
současného podávání dalších přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám
vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo
skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována
potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem,
lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni
v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití přípravku.
5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách
údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích
Předloží se uvedené zprávy.
5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti
Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace
týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto zemích a přípravků obsahujících
stejnou léčivou látku nebo léčivé látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.
5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech
Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře záznamů
a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy
o klinických studiích a označené identifikátorem studie.
ČÁST II
SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY
Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré
požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy
přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou
formu dokumentace.
1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ
Pro přípravky, jejichž léčivá látka nebo léčivé látky mají dobře zavedené
léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 27 odst.
7 zákona o léčivech se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1,
2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží předklinické a klinické
vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží
následujícími specifickými pravidly:
a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného
léčebného použití“ složek přípravků, jsou:
- doba, po kterou je látka používána,
- kvantitativní aspekty používání látky,
- stupeň vědeckého zájmu o používání látky
(s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a
- soulad vědeckých hodnocení.
Pro
prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek a způsobů použití mohou
být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání
dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku a způsobu jejího použití nesmí
být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky
jako přípravku ve Společenství. Pravidla pro dobře zavedené léčebné použití lze využít
pouze pro takové léčebné použití látky, které splňuje zásady uvedené v tomto písmenu;
b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení
bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, včetně
podrobného popisu postupu použitého při vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu
nejsou uvedeny všechny nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich
výběru a odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před uvedením
na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se
zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických
studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem
na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako
platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě bibliografických údajů
ze zkoušek a hodnocení sloužit i další bibliografické údaje (studie po uvedení na
trh, epidemiologické studie atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno
jejich použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům zmiňovaným v
literárních přehledech;
c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím údajům a
v předklinickém a klinickém přehledu musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení
přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;
d) v předklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech
předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden
na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný
přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;
e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné
složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.
2. GENERICKÉ PŘÍPRAVKY
Žádosti založené na § 27 odst. 1 zákona o léčivech musí obsahovat údaje popsané
v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou
dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek
není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).
U těchto přípravků jsou předklinické a klinické přehledy a souhrny zejména
zaměřeny na tyto prvky:
2.1 opodstatnění nepředložení předklinických zkoušek a klinických hodnocení,
2.2 souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek,
stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících
během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením
těchto nečistot,
2.3 hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie
provedeny s ohledem na související pokyny agentury k hodnocení biologické dostupnosti
a bioekvivalence,
2.4 aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené
žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s
odborným posouzením,
2.5 každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné
z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno
v předklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou
a/nebo doplňujícími studiemi,
2.6 případně by měl žadatel k prokázání podobnosti předložit doplňující
údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů, izomerů nebo derivátů
registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.
3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH
Pokud léčivá látka v generickém přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou
složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem/izomerem,
musí být doloženo, že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky
a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud ke změně
profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto spojení za novou léčivou látku.
Pokud je nově registrovaný přípravek určen pro odlišné léčebné použití než
původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být
podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy
výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek anebo klinických
hodnocení.
4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Pokud údaje požadované podle ustanovení § 27 odst. 5 zákona o léčivech neumožňují
důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující
údaje, zejména toxikologický a klinický profil.
Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický
léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této přílohy, s odkazem na
původní přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:
3 údaje,
které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické
a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti. Druh
a množství doplňujících údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými
kritérii stanovenými jiným právním předpisem4) a souvisejícími pokyny Komise, agentury
a upřesňujícími pokyny Ústavu.
Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného
agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V
případě, že původní registrovaný přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost
a bezpečnost přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána
odděleně pro každou deklarovanou indikaci.
5. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ
Žádosti založené na § 27 odst. 8 zákona o léčivech se týkají nových přípravků,
které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly dříve ve Společenství
jako přípravek s fixní kombinací.
Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro
přípravek s fixní kombinací. Důraz se klade především doložení klinické výhodnosti
přípravku s fixní kombinací nad monoterapií jednotlivými komponentami. V případě
potřeby se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k
cizím agens.
6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
Pokud v souladu s ustanovením § 32 odst. 3 zákona o léčivech žadatel prokáže,
že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek
použití, protože
- indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že
nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo
- za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty,
nebo
- shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými
zásadami lékařské etiky,
může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.
Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:
- žadatel ukončí ve lhůtě určené Ústavem vymezený program studií, jehož
výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,
- daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v
určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici,
a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,
- příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického
lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých
vymezených ohledech nedostatečné.
7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci předkládané
s dokumentací, jejíž modul 4 anebo 5 sestává z kombinace zpráv o předklinických anebo
klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní
moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu
dokumentace posoudí v jednotlivých případech Ústav.
ČÁST III
ZVLÁŠTNÍ PŘÍPRAVKY
V této části jsou stanoveny specifické požadavky ve vztahu k povaze určitých
přípravků.
1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
1.1 Přípravky pocházející z plazmy
U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od
ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské
krve nebo plazmy uvedené v „Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin“
nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který může mít vystaven
certifikát podle této části.
a) Zásady
Pro účely této přílohy:
- základním dokumentem o plazmě se rozumí
samostatný dokument oddělený od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré
podrobné informace o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál
anebo surovina pro výrobu subfrakcí nebo mezioperačních frakcí, složek pomocných
látek a léčivé látky nebo léčivých látek, které jsou součástí léčivých přípravků
nebo zdravotnických prostředků;
- každé zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské
plazmy připraví a udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených
v základním dokumentu o plazmě;
- základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci
nebo držitel rozhodnutí o registraci agentuře nebo Ústavu. Není- li žadatel o registraci
nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem základního dokumentu o plazmě,
zajistí, aby mu byl základní dokument o plazmě zpřístupněn za účelem předložení Ústavu.
V případech podle druhé odrážky písmene c), nejde-li o specifický případ podle poslední
odrážky téhož písmene, Ústav vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá certifikát;
-
každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské plazmy se musí
odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající plazmě použité jako výchozí materiál
nebo surovina.
b) Obsah
Základní dokument o plazmě musí obsahovat informace o plazmě použité
jako výchozí materiál nebo surovina, zejména:
1. Původ plazmy
- Informace o střediskách
nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení
a epidemiologických údajů o infekcích přenosných krví.
- Informace o střediskách
nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení odběrů a směsí plazmy, včetně informací
o inspekcích a schválení.
- Kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy.
- Zavedený
systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od zařízení pro odběr krve/plazmy
až ke konečným přípravkům a naopak.
2. Jakost a bezpečnost plazmy
- Soulad s monografiemi
Evropského lékopisu.
- Zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních
agens, včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o validaci
použitých zkoušek.
- Technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně
informací o použitých antikoagulačních roztocích.
- Podmínky skladování a přepravy
plazmy.
- Postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény.
- Charakterizace směsí
plazmy.
3. Systém zavedený mezi výrobcem přípravku pocházejícího z plazmy anebo jednotkou,
která zpracovává nebo frakcionuje plazmu, na jedné straně a středisky nebo zařízeními,
které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na druhé straně, definující podmínky jejich
spolupráce a schválené specifikace.
Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat
seznam přípravků, pro které platí, ať jsou registrované nebo jsou v registračním
řízení, včetně hodnocených přípravků.
c) Hodnocení a certifikace
- U dosud neregistrovaných přípravků předloží
žadatel o registraci Ústavu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem
o plazmě, pokud již tento dokument neexistuje.
- Základní dokument o plazmě je předmětem
vědeckého a technického hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního
hodnocení je certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy Společenství,
ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný certifikát je použitelný v celém
Společenství.
- Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově
certifikován.
- Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být hodnoceny
podle podmínek a postupem stanoveným příslušným předpisem Společenství12) o posuzování
změn registrace.
- Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému
certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný přípravek nebo dané
přípravky.
- Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto písmene v případech, kdy
základní dokument o plazmě se týká pouze přípravků pocházejících z krve nebo plazmy,
jejichž registrace je omezena na Českou republiku, vědecké a technické hodnocení
daného základního dokumentu o plazmě provede Ústav.
1.2 Vakcíny
U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny
(vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro léčivou látku nebo léčivé
látky v modulu 3 použijí následující požadavky.
Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce,
musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který
je léčivou látkou této vakcíny.
a) Zásady
Pro účely této přílohy:
- základním dokumentem o antigenu vakcíny
se rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje
veškeré důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z léčivých látek,
jež jsou součástí této vakcíny. Samostatná část může být společná pro jednu nebo
více monovalentních anebo kombinovaných vakcín předložených tímtéž žadatelem nebo
držitelem rozhodnutí o registraci;
- vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných
antigenů vakcíny. Každý antigen obsažený ve vakcíně se považuje za léčivou látku;
-
kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny, které mají vyvolat
ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;
- monovalentní vakcína je vakcína,
která obsahuje jeden antigen vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční
nemoci.
b) Obsah
Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující
informace vyňaté z příslušné části (Léčivá látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak
je popsáno v části I této přílohy:
Léčivá látka
1. Obecné informace, včetně souladu
s příslušnou monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu.
2. Informace o výrobě
léčivé látky: zde musí být zahrnut výrobní proces, informace o výchozích materiálech
a surovinách, specifická opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens,
stejně jako výrobní zařízení a vybavení.
3. Charakterizace léčivé látky.
4. Kontrola
jakosti léčivé látky.
5. Referenční standardy a materiály.
6. Vnitřní obal léčivé látky
a systém jeho uzavření.
7. Stabilita léčivé látky.
c) Hodnocení a certifikace
- U nových vakcín, které obsahují nový antigen
vakcíny, předloží žadatel Ústavu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně
všech základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému jednotlivému
antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud již základní dokument pro
jednotlivý antigen vakcíny neexistuje. Vědecké a technické hodnocení každého základního
dokumentu o antigenu vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je
certifikát shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o antigenu
vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Certifikát je použitelný v celém
Společenství.
- Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která sestává
z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je nebo není jeden nebo
více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již registrovaných ve Společenství.
-
Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve Společenství
podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému agenturou podle postupu stanoveného
příslušným předpisem Společenství2). V případě pozitivního hodnocení vydá agentura
certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními předpisy Společenství.
Certifikát je použitelný v celém Společenství.
- Odchylně od ustanovení první až třetí
odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy základní dokument
o antigenu vakcíny se týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena
postupem Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje antigeny
vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, vědecké a technické hodnocení
daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a jeho následné změny provede Ústav.
-
Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo
změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný přípravek nebo dané přípravky.
2. RADIOFARMAKA A PREKURZORY
2.1 Radiofarmaka
Pro účely této kapitoly se s žádostmi podle § 25 odst. 3 zákona o léčivech
předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující specifické podrobnosti:
Modul 3
a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být radioaktivně značen
po dodání výrobcem, se považuje za léčivou látku ta složka, která je určena jako
nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje
též podrobnosti o výrobě kitu a podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování
na radioaktivní přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou
podle obecné nebo specifické monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou všechny
sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také struktura radioaktivně
značené sloučeniny.
U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.
U generátoru
se považují za léčivé látky jak mateřský, tak dceřinný radionuklid. Uvede se obecný
popis systému společně s podrobným popisem složek, které mohou ovlivnit složení nebo
jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje
o eluátu nebo sublimátu.
b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu, pravděpodobné
nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.
c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.
d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k biodistribuci.
e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita.
f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného
radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy zkoušky pro mateřské radionuklidy
a pro další složky generátorového systému.
g) Požadavek, aby byl obsah léčivých látek vyjadřován hmotností účinných
částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy se vyjadřuje radioaktivita
v jednotkách becquerel k danému datu a případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede
se typ záření.
h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky ověření
radioaktivního značení. Zahrnou se vhodné kontroly radiochemické a radionuklidové
čistoty radioaktivně značené sloučeniny. Uvede se a stanoví se obsah jakéhokoliv
materiálu podstatného pro radioaktivní značení.
i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů pro
radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se stabilita radiofarmak
ve vícedávkových lahvičkách během používání.
Modul 4
Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice
jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení
bezpečnosti a účinnosti radiofarmak musí zohlednit požadavky na přípravky a aspekty
radiační dosimetrie. Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované
radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle
příslušné cesty podání.
Modul 5
Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přichází v úvahu; jestliže
výsledky nejsou předloženy, uvede se odůvodnění v klinických souhrnech.
2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení
Ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely
radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné
důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně
značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta.
Dále se vždy předloží příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj.
expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí. Zejména
se předloží následující informace, jsou-li uplatnitelné:
Modul 3
Ustavení modulu 3 platí při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je
uvedeno výše [bod 2.1 písm. a) až i)], jsou-li uplatnitelná.
Modul 4
Pokud jde o toxicitu po jednorázovém podání a po opakovaném podání, předloží
se výsledky studií provedených v souladu s požadavky správné laboratorní praxe, pokud
není odůvodněno jinak.
Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány
za užitečné.
Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného
„studeného“ nuklidu.
Modul 5
Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou
považovány ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely
radioaktivního značení za relevantní.
Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak
po připojení na příslušnou molekulu nosiče.
3. HOMEOPATICKÉ PŘÍPRAVKY
Tento oddíl stanoví specifická ustanovení pro použití modulů 3 a 4 pro homeopatické
přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 2 písm. g) zákona o léčivech.
Modul 3
Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené při zjednodušeném
postupu registrace homeopatických přípravků a při registraci specifických homeopatických
přípravků s následujícími modifikacemi.
a) Názvosloví
Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci
předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem v Evropském
lékopisu; neexistuje-li v něm tento název, v lékopisu členského státu. Případně se
poskytne tradiční název nebo tradiční názvy používané v ostatních členských státech.
b) Kontrola výchozích materiálů
Údaje a dokumentace k výchozím materiálům,
tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění,
zpracovaného do konečného přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být doplněny
dalšími údaji o homeopatické základní látce.
Obecné požadavky na jakost se použijí
pro veškeré výchozí materiály a suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu
až do konečného ředění, které je zpracováno do konečného přípravku. Je-li to možné,
požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické látky a pokud
nelze jakost kontrolovat v konečném ředění kvůli jeho vysokému stupni. Každý krok
výrobního procesu od výchozích materiálů po konečné ředění, které je zpracováno do
konečného přípravku, musí být plně popsán.
V případě, že je zahrnuto ředění, musí
být tyto kroky ředění provedeny podle homeopatických výrobních postupů stanovených
v příslušné monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, lékopisu členského
státu
.c) Kontrolní zkoušky konečného přípravku
Obecné požadavky na jakost se
použijí pro homeopatické konečné přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem
řádně odůvodněna.
Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných
složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace anebo stanovení obsahu všech toxikologicky
významných složek nejsou možné, např. kvůli jejich zředění v konečném přípravku,
prokáže se jakost kompletní validací výrobního procesu a procesu ředění.
d) Zkoušky stability
Musí být doložena stabilita konečného přípravku.
Údaje o stabilitě homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro ředění/triturace
z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky
pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.
Modul 4
Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu registrace homeopatických
přípravků s následujícím upřesněním. Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna,
např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti,
přestože některé studie chybí.
4. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
S žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace,
v níž musí být zahrnuty následující specifické podrobnosti:
Modul 3
Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu
3, včetně souladu s monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v
úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena. Zváží se následující
aspekty specifické pro rostlinné léčivé přípravky:
1. Rostlinné látky a rostlinné přípravky
Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky“ považují
za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog“, jak jsou definovány
v Evropském lékopisu.
S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název
rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice
rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní
kód. S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název
rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice
rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo
nebo rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech)
a laboratorní kód.
K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky nebo rostlinných látek a
případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma,
popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní
molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie),
stejně jako dalších složek.
K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost
každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení,
začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.
K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa
a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo
zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku
se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického
zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek
se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku,
včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.
S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující
vývoj rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo
rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití.
Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky nebo
rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých
v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky nebo rostlinných
látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků obsažených jako
léčivá látka nebo léčivé látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem
žádosti.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se
uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci
a v případě potřeby o biologické účinnosti.
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku
se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě
potřeby o biologické účinnosti.
Předloží se specifikace pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně
rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky. Předloží se analytické metody použité
pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku
nebo rostlinných přípravků.
S ohledem na validaci analytických metod se předloží informace o analytické
validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické metody použité pro zkoušení
rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných
přípravků.
S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží
pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný přípravek nebo rostlinné
přípravky, včetně látek uvedených v lékopisu.
Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky nebo rostlinných látek a
případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.
Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech
použitých pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného
přípravku nebo rostlinných přípravků.
Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může
žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.
2. Rostlinné léčivé přípravky
S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného
léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití.
Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v
podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku,
který je předmětem žádosti.
5. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
- V případě přípravku pro vzácná onemocnění podle předpisu Společenství13)
se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6 (výjimečné okolnosti). Žadatel
pak musí odůvodnit v předklinických a klinických souhrnech důvody, pro které není
možné poskytnout úplné informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko
daného přípravku pro vzácná onemocnění.
- Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění odvolává
na ustanovení § 27 odst. 7 zákona o léčivech a části II bodu 1 této přílohy (dobře
zavedené léčebné použití), může se systematické a dokumentované použití dané látky
výjimečně odkázat na použití této látky podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech.
ČÁST IV
PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII
1. Přípravky pro moderní terapii jsou definovány v čl. 2 odst. 1 písm. a)
nařízení (ES) č. 1394/2007. Žádosti o jejich registraci musí být v souladu s požadavky
na formát popsaný v části I této přílohy.
Pro moduly 3, 4 a 5 se použijí technické
požadavky na biologické léčivé přípravky stanovené v části I této přílohy. Zvláštní
požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této
části přílohy upravují , jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují
na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho byly ve vhodných případech a
s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii
v této části přílohy stanoveny další doplňkové požadavky pro tyto přípravky.
Vzhledem
ke specifické povaze léčivých přípravků pro moderní terapii je možné stanovit úroveň
kvality a předklinické i klinické údaje, které mají být uvedeny v žádosti o registraci,
na základě analýzy rizik a v souladu svědeckými pokyny týkajícími se jakosti, bezpečnosti
a účinnosti léčivých přípravků.
Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny následující
rizikové faktory: původ buněk, tzn. autologní, allogenní, xenogenní, schopnost proliferace
a diferenciace a iniciace imunitní odpovědi, úroveň buněčné manipulace, kombinace
buněk s bioaktivními molekulami nebo strukturálními materiály, charakter léčivých
přípravků pro genovou terapii, míra schopnosti replikace u virů nebo mikroorganismů
používaných in vivo, úroveň začlenění sekvencí nukleových kyselin nebo genů do genomu,
dlouhodobé působení, riziko onkogenity a způsob podání nebo použití.
Při analýze
rizik mohou být rovněž zohledněny relevantní dostupné předklinické a klinické údaje
nebo zkušenosti s jinými souvisejícími léčivými přípravky pro moderní terapii. Případné
odchylky od požadavků této přílohy musí být vědecky odůvodněny v modulu 2 dokumentace
k žádosti. Výše uvedená analýza rizik musí být v případě použití rovněž uvedena a
popsána v modulu 2. V tomto případě je nutné uvést použitou metodiku, charakter zjištěných
rizik a důsledky plynoucí z přístupu založeného na analýze rizik pro program vývoje
a hodnocení a je zapotřebí popsat případné odchylky od požadavků této přílohy vyplývající
z analýzy rizik.
2. Definice
Pro účely této přílohy se kromě definic uvedených v nařízení (ES) č. 1394/2007
použije následující definice
2.1. léčivých přípravků pro genovou terapii18), kterými se rozumějí biologické
léčivé přípravky, s výjimkou vakcín proti infekčním onemocněním, které mají následující
vlastnosti:
a) obsahují léčivou látku, která obsahuje rekombinantní nukleovou kyselinu
používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci, opravě, výměně, doplnění nebo
odstranění genetické sekvence, nebo z takové rekombinantní nukleové kyseliny sestává,
a
b) jejich terapeutický, profylaktický nebo diagnostický účinek se vztahuje
přímo na sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny, kterou obsahují, nebo na produkt
genetické exprese této sekvence,
2.2. léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii18), kterými se rozumějí
biologické léčivé přípravky, které mají následující vlastnosti:
a) obsahují buňky nebo tkáně, které byly předmětem zásadní manipulace,
čímž došlo k e změně biologických vlastností, fyziologických funkcí nebo strukturálních
vlastností významných pro zamýšlené klinické použití, nebo buňky nebo tkáně, které
nejsou určeny k použití pro stejnou základní funkci u příjemce a dárce, nebo z takových
buněk nebo tkání sestávají, přičemž za zásadní manipulace se zejména nepovažují manipulace
uvedené v příloze č. 1 přímo použitelného předpisu Evropské unie19), a
b) jsou prezentovány tak, že mají vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku
v případě onemocnění na základě farmakologického, imunologického nebo metabolického
působení svých buněk nebo tkání, nebo jsou za tímto účelem používány u lidí nebo
podávány lidem.
3. Zvláštní požadavky týkající se modulu 3
3.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
K
žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii se uvede popis systému
sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o registraci vytvořit a udržovat,
aby zajistil možnost sledování jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů
a surovin včetně všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které
může obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po dodání
do zdravotnického zařízení, kde je přípravek používán.
Systém sledovatelnosti má být
komplementární a slučitelný s požadavky stanovenými v zákoně č. 296/2008 Sb. o lidských
tkáních a buňkách, ve znění pozdějších předpisů, a vyhláškou č. 422/2008 Sb. o stanovení
bližších požadavků pro zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a buněk určených
k použití u člověka, pokud jde o lidské buňky a tkáně s výjimkou krevních buněk,
a v zákoně č. 378/2007 Sb. o léčivech, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími
předpisy, pokud jde o lidské krevní buňky.
3.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
3.2.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
3.2.1.1. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci rekombinantní
nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný mikroorganismus nebo virus.
Konečný
léčivý přípravek sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného
mikroorganismu nebo viru v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské
použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem
nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.
Léčivá látka sestává ze sekvence
nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru.
3.2.1.2. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky modifikované
buňky
Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v konečném
vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek
může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým
prostředkem.
Léčivá látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z přípravků
popsaných v bodě 3.2.1.1.
3.2.1.3.
V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou
výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, to znamená matečná inokula
viru či virového vektoru nebo plasmidy použité k transfekci hostitelských buněk a
banka základních buněk od těchto hostitelských buněk.
3.2.1.4.
V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů
a geneticky modifikovaných mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových vektorů jsou
výchozími materiály složky použité k vygenerování produkční buňky, to znamená plasmid,
hostitelská bakterie a banka základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.
3.2.1.5.
V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály
složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, kterými jsou výchozí materiály
k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo zvířecích buněk. Od systému banky
použitého k produkci vektoru se použijí zásady správné výrobní praxe.
3.2.2. Zvláštní požadavky
Kromě splnění požadavků stanovených v oddíle 3.2.1. a 3.2.2. části I této
přílohy dokumentace předkládaná k žádosti o registraci léčivého přípravku pro genovou
terapii obsahuje
a) informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě léčivé látky,
včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských nebo zvířecích buněk
a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci geneticky modifikovaných buněk,
s ohledem na případnou absenci purifikačních kroků,
b) údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence,
tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu nebo viru na
buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského kmene v případě přípravků
obsahujících mikroorganismus nebo virus
c) v příslušných oddílech dokumentace popis nečistot z výrobního procesu
a nečistoty související s přípravkem, zejména virové kontaminanty schopné replikace,
pokud daný vektor nemá být schopen replikace,
d) u léčivých přípravků sestávajících z plasmidů, údaje o kvantifikaci
různých forem plasmidů po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku,
e) u geneticky modifikovaných buněk, zhodnocení výsledků zkoušek na vlastnosti
buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými následnými postupy zmrazení
či skladování a po nich.
V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků na
léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na léčivé přípravky
pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle
3.
3.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a
na přípravky tkáňového inženýrství
3.3.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály
Konečný léčivý
přípravek se sestává z léčivé látky ve vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské
použití a v konečné kombinaci v případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní
terapii.
Léčivá látka se skládá z upravených buněk nebo tkání.
Za výchozí materiály pro konečný léčivý přípravek se považují další látky,
zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly
a jiné složky, v kombinaci s manipulovanými buňkami, jichž jsou integrální součástí,
přičemž nemusí být biologického původu.
Materiály použité při výrobě léčivé látky, zejména kultivační média, růstové
faktory, které nemají být součástí léčivé látky, se považují za suroviny.
3.3.2. Zvláštní požadavky
Dokumentace k registraci léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a
přípravků tkáňového inženýrství splňuje, kromě požadavků stanovených v oddílech 3.2.1.
a 3.2.2 části I této přílohy, požadavky na:
3.3.2.1. výchozí materiály sestávající se
a) ze souhrnných informací o darování, odběru a vyšetření lidských tkání
a buněk v souladu s ustanoveními zákona č. 296/2008 Sb., ve znění pozdějších předpisů,
a vyhlášky č. 422/2008 Sb., použitých jako výchozí materiály; pokud jsou jako výchozí
materiály použity jiné než zdravé buňky nebo tkáně, zejména rakovinné tkáně, je třeba
jejich použití zdůvodnit,
b) v případě směsi allogenních buněčných populací, z popisu způsobu vytváření
směsí a opatření k zajištění jejich sledovatelnosti,
c) v rámci validace výrobního procesu, z charakterizace léčivé látky a
konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability, kde je nutné
zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo zvířecími tkáněmi a buňkami,
d) v případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk z
poskytnutí informace o původu zvířat, zejména zeměpisném původu, chovu zvířat, jejich
stáří, zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních směřujících k prevenci a k
sledování infekcí u zvířecích dárců, o zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens,
včetně vertikálně přenášených mikroorganismů a virů, a informace o důkazech vhodnosti
chovných zařízení,
e) u přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat z
popisu zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací, kde se uvede
podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace transgenního zvířete,
f) v případě genetické modifikace buněk z technických požadavků uvedených
v oddíle 3.2.,
g) z popisu a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky, zejména
nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly nebo
jiné složky, které jsou v kombinaci s upravenými buňkami, jichž jsou integrální součástí,
h) v případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na které
se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického
prostředku, z informace požadované v rámci oddílu 3.4. pro hodnocení kombinovaného
léčivého přípravku pro moderní terapii.
3.3.2.2. výrobní proces sestávající se
a) z validace procesu zajišťující shodu mezi jednotlivými šaržemi a shodu
procesů, funkční integritu buněk během celé výroby a přepravy až do okamžiku aplikace
nebo podání a náležitý stav diferenciace, a
b) u buněk kultivovaných přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo zdravotnického
prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo zdravotnickém prostředku, z informace
o validaci procesu kultivace buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu
kombinace.
3.3.2.3. charakterizaci a strategii kontroly sestávající se z
a) podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk
s ohledem na totožnost, čistotu, zejména cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty,
životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené
léčebné použití, včetně prokázání genetické stability buněk,
b) kvalitativních a pokud možno kvantitativních údajů o nečistotách souvisejících
s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech materiálech, které by mohly
během výroby vyvolat přítomnost rozkládaných produktů, včetně odůvodnění rozsahu
stanovení nečistot,
c) odůvodnění, pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na léčivé
látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových meziproduktech nebo jako zkoušky
v průběhu výrobního procesu,
d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové
faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky, pokud jsou
tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z buněk,
e) informace o stavu diferenciace, strukturálním a funkčním uspořádání
buněk a případně vytvořené extracelulární matrici, je-li součástí zamýšlené funkce
trojrozměrná struktura; daná informace je součástí charakterizace pro tyto přípravky
pocházející z buněk; podle potřeby se fyzikálně-chemická charakterizace doplní předklinickými
hodnoceními.
3.3.2.4. pomocné látky
V případě pomocných látek používaných v buněčných
nebo tkáňových léčivých přípravcích, zejména složky transportního média, se používají
požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud neexistují
údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými látkami.
3.3.2.5. vývojové studie
Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů
a procesů, a to zejména s ohledem na integritu buněčné populace v konečném složení.
3.3.2.6. referenční materiály
Pro danou léčivou látku a konečný přípravek
je doložen a charakterizován referenční standard, který je pro ně podstatný a specifický.
3.4. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující
zdravotnické prostředky
3.4.1. Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky
podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007.
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivého přípravku
pro moderní terapii obsahujícího zdravotnické prostředky je
a) popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku,
b) popis metod vývoje přípravku, popis interakce a kompatibility mezi geny,
buňkami nebo tkáněmi a strukturálními složkami.
3.4.2. Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2 odst.
1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007
Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro moderní
terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.3. a v případě geneticky
modifikovaných buněk se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou
terapii uvedené v oddíle 3.2.
Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek
může být integrální součástí léčivé látky. V případě, že je zdravotnický prostředek
nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo
podání konečného přípravku kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální
součást konečného přípravku.
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci kombinovaného léčivého
přípravku pro moderní terapii jsou informace týkající se zdravotnického prostředku
nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je integrální součástí
léčivé látky nebo konečného přípravku, jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného
léčivého přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:
a) informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo
implantabilního zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku,
b) prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného
celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 336/2004
Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších
předpisů, nebo shody aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je
součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení
vlády č. 154/2004 Sb., kterým se stanoví požadavky na aktivní implantabilní zdravotnické
prostředky, ve znění pozdějších předpisů,
c) případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo implantabilního
zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se TSE stanovenými v zákoně č. 22/1997
Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů,
ve znění zákona č. 205/2002 Sb., a nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění
některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích
na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve
znění nařízení vlády č. 336/2004 Sb.,
d) jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického prostředku,
který je součástí daného celku, nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku,
který je součástí daného celku, které provedl subjekt v souladu se zákonem č. 123/2000
Sb. o zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími
předpisy.
Subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu, poskytne
na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje, veškeré informace související
s výsledky posouzení v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů,
a jeho prováděcími předpisy. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené
žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku
pro moderní terapii jako celku.
4. Zvláštní požadavky týkající se modulu 4
4.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických vlastností
léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky části I modulu 4 této
přílohy ohledně farmakologických a toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy
vhodné. Technické požadavky v oddílech 4.1., 4.2. a 4.3. níže vysvětlují, jak se
požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní
terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých
přípravků pro moderní terapii byly stanoveny doplňkové požadavky.
V předklinickém přehledu musí být vysvětleno a opodstatněno odůvodnění předklinického
vývoje a kritéria použitá pro výběr příslušných druhů a modulů in vitro a in vivo.
Zvolený zvířecí model/modely může zahrnovat zvířata se sníženou imunitou, zvířata
s cíleně inaktivovaným knock-out genem, či zvířata humanizovaná nebo transgenní.
Zváží se použití homologních modelů, zejména buňky myši analyzované u myší nebo modely
napodobující onemocnění, především pro studie imunogenity a imunotoxicity.
Kromě požadavků uvedených v části I je obsahem dokumentace předkládané k
žádosti o registraci prokázání bezpečnosti, vhodnost a biokompatibilita všech strukturálních
složek jako jsou matrice, nosné struktury a zdravotnické prostředky a případných
dalších látek jako jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky,
které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální, mechanické,
chemické a biologické vlastnosti.
4.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
Za účelem určení rozsahu a typu předklinických studií nezbytných ke stanovení
vhodné úrovně předklinických údajů o bezpečnosti se přihlíží k charakteru a typu
léčivého přípravku pro genovou terapii.
4.2.1. Farmakologie
Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivých přípravků
pro genovou terapii je
a) studie o působení in vitro a in vivo týkající se navrženého léčebného
použití farmakodynamické studie pro průkaz koncepce, s použitím modelů u příslušných
druhů zvířat, které mají prokázat, že sekvence nukleové kyseliny dosáhne svého zamýšleného
cíle, tj. cílového orgánu nebo buněk a uskuteční svou zamýšlenou funkci, tzn. úroveň
exprese a funkční působení. V rámci studie se poskytnou údaje o trvání účinku sekvence
nukleové kyseliny a o navržených schématech dávkování v klinických studiích,
b) studie k potvrzení specificity a trvání působení a účinnosti v cílových
buňkách a tkáních v případě, že má léčivý přípravek pro genovou terapii působit selektivně
nebo cíleně.
4.2.2. Farmakokinetika
a) Studie biodistribuce zahrnuje hodnocení persistence, clearance a mobilizace.
Dále součástí studie biodistribuce je doložení údajů o riziku přenosu přes zárodečnou
linii.
b) Společně s posouzením rizika pro životní prostředí jsou uvedeny údaje
o hodnocení vylučování a rizika přenosu na třetí strany, není-li jejich neposkytnutí
řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.
4.2.3. Toxikologie
a) U konečného léčivého přípravku pro genovou terapii se posuzuje jeho
toxicita. Kromě toho se v závislosti na typu přípravku zohlední jednotlivá zkoušení
léčivé látky a pomocných látek a zhodnotí se účinek in vivo u látek odvozených od
exprimované sekvence nukleové kyseliny, které nejsou určeny pro fyziologickou funkci.
b) Studie toxicity po jedné dávce mohou být kombinovány s farmakologickými
a farmakokinetickými studiemi bezpečnosti, například k hodnocení persistence.
c) Studie toxicity po opakovaných dávkách jsou uvedeny v případech, že
je zamýšleno opakované dávkování u lidí. Způsob a schéma podávání musí přesně odpovídat
plánovanému klinickému dávkování. V případech, kdy jednorázové dávkování může u lidí
způsobit prodloužené působení sekvence nukleové kyseliny, se zváží studie toxicity
po opakovaných dávkách. Trvání studií může být delší než v případě standardních studií
toxicity v závislosti na persistenci léčivého přípravku pro genovou terapii a očekávaných
potenciálních rizicích. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.
d) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku
pro genovou terapii na genotoxicitu. Nicméně standardní studie genotoxicity se provádějí
pouze v případech, kdy jsou nezbytné pro zkoušky určité nečistoty nebo složky přenašeče.
e) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku
pro genovou terapii na karcinogenitu. Standardní celoživotní studie karcinogenity
u hlodavců se nepožadují. Nicméně musí být v závislosti na typu přípravku zhodnocen
v příslušných in vivo anebo in vitro modelech in vivo / in vitro tumorogenní potenciál.
f) Reprodukční a vývojová toxicita: je doložena studií účinků na fertilitu
a reprodukční funkci, studií embryonální či fetální a perinatální toxicity a studií
přenosu přes zárodečnou linii, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti
na základě dotčeného typu přípravku.
g) Doplňkové studie toxicity
1. Studie integrace:
Pro každý léčivý přípravek
pro genovou terapii se poskytnou studie integrace, pokud není neposkytnutí těchto
studií vědecky odůvodněno, například protože sekvence nukleových kyselin neproniknou
do buněčného jádra. Studie integrace se provedou v případě léčivých přípravků pro
genovou terapii, u nichž se sice neočekává schopnost integrace, avšak údaje o biodistribuci
naznačují riziko přenosu přes zárodečnou linii.
2. Imunogenita a imunotoxicita:
Součástí
studie na toxicitu je doložení výzkumu potenciálních imunogenních a imunotoxických
účinků.
4.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a
na přípravky tkáňového inženýrství
4.3.1. Farmakologie
a) Primární farmakologickou studií je doložen průkaz koncepce. Prozkoumá
se interakce přípravků pocházejících z buněk s okolní tkání.
b) Stanoví se množství přípravku potřebné k dosažení předpokládaného účinku,
to je efektivní dávka a v závislosti na typu přípravku frekvence podávání.
c) Zohlední se sekundární farmakologické studie ke zhodnocení potenciálních
fyziologických účinků, které nesouvisí s předpokládaným léčebným účinkem léčivého
přípravku pro somatobuněčnou terapii a přípravku tkáňového inženýrství nebo dalších
látek, neboť kromě sledování bílkoviny může dojít k vyloučení biologicky aktivních
molekul, nebo sledovaná bílkovina může mít nežádoucí cílová místa.
4.3.2. Farmakokinetika
a) Konvenční farmakokinetické studie k hodnocení absorpce, distribuce,
metabolismu a vylučování se nepožadují, pokud jsou vyhodnoceny parametry jako životaschopnost,
délka života, distribuce, růst, diferenciace a migrace, není-li jejich nehodnocení
řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku,
b) V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků
tkáňového inženýrství, které produkují systémově aktivní biomolekuly, se zhodnotí
distribuce, trvání a úroveň exprese těchto molekul.
4.3.3. Toxikologie
a) U konečného léčivého přípravku se posuzuje jeho toxicita. Zohlední se
jednotlivá zkoušení léčivé látky, pomocných látek, dalších látek a případných nečistot
z výrobního procesu.
b) V případě, že je trvání pozorování delší než v případě standardních
studií toxicity, zohlední se rovněž očekávaná životnost léčivého přípravku, společně
sjeho farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem. V tomto případě je uvedeno
odůvodnění doby trvání studie.
c) Konvenční studie karcinogenity a genotoxicity se požadují, pouze v souvislosti
s tumorogenním potenciálem přípravku.
d) Doloží se výzkum na potenciální imunogenní a imunotoxické účinky léčivého
přípravku.
e) V případě přípravků pocházejících z buněk a obsahujících zvířecí buňky
je třeba vyřešit související specifické otázky týkající se bezpečnosti, jako je přenos
xenogenních patogenů na člověka.
5. Zvláštní požadavky týkající se modulu 5
5.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii
5.1.1. Zvláštní požadavky v tomto oddíle části IV jsou doplňkovými požadavky
k požadavkům stanoveným v modulu 5 v části I této přílohy.
5.1.2. Pokud klinická aplikace léčivých přípravků pro moderní terapii vyžaduje
zvláštní souběžnou léčbu a zahrnuje chirurgické zákroky, léčebný postup se zhodnotí
a popíše jako celek, včetně informace o standardizaci a optimalizaci těchto postupů
během klinického vývoje.
Pokud zdravotnické prostředky použité během chirurgických
zákroků k aplikaci, implantaci nebo podání léčivého přípravku pro moderní terapii
by mohly mít dopad na účinnost nebo bezpečnost léčivého přípravku pro moderní terapii,
je třeba poskytnout informace o těchto zdravotnických prostředcích.
Stanoví se specifická
odborná způsobilost nutná k provedení aplikace, implantace, podání nebo navazujících
opatření. Podle potřeby se doloží plán proškolení zdravotnických pracovníků ohledně
postupů použití, aplikace, implantace nebo podání těchto přípravků.
5.1.3. Pokud se vzhledem k charakteru léčivých přípravků pro moderní terapii
jejich výrobní proces v průběhu klinického vývoje změní, mohou být vyžádány doplňkové
studie k prokázání srovnatelnosti.
5.1.4. V průběhu klinického vývoje je třeba vyhodnotit rizika vyplývající
z potenciálních infekčních agens nebo použití materiálu živočišného původu a přijmout
opatření ke snížení takových rizik.
5.1.5. Volba dávek a rozvrh použití jsou stanoveny na základě studií dávkování.
5.1.6. Účinnost navržených indikací je podložena příslušnými výsledky z klinických
studií s využitím klinicky významných parametrů pro zamýšlené použití. V určitých
klinických podmínkách může být požadován důkaz dlouhodobé účinnosti a poskytnutí
strategie hodnocení dlouhodobé účinnosti.
5.1.7. V plánu řízení rizik je uvedena strategie dlouhodobého sledování bezpečnosti
a účinnosti.
5.1.8. V případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii jsou
studie bezpečnosti a účinnosti navrženy a prováděny pro kombinovaný přípravek jako
celek.
5.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii
5.2.1. Farmakokinetické studie u lidí
Farmakokinetické studie u lidí zahrnují následující aspekty:
a) studie vylučování k řešení otázky vylučování léčivých přípravků pro
genovou terapii;
b) studie biodistribuce;
c) farmakokinetické studie léčivého přípravku a funkčních skupin odpovědných
za expresi genů zejména exprimované bílkoviny nebo reprezentativní "podpisové" genomové
sekvence.
5.2.2. Farmakodynamické studie u lidí
Farmakodynamické studie u lidí se musí
zabývat expresí a funkcí sekvence nukleové kyseliny po podání léčivého přípravku
pro genovou terapii.
5.2.3. Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
a) výskytem vektoru schopného replikace;
b) výskytem nových kmenů;
c) přeskupením stávajících genomových sekvencí;
d) neoplastickou proliferaci způsobenou inzerční mutagenicitou.
5.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii
5.3.1. Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku
založen na produkci definovaných aktivních molekul.
V případě léčivých přípravků
pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definovaných
aktivních molekul, je nutné se zabývat farmakokinetickým profilem, zejména distribucí,
trváním a úrovní exprese těchto molekul, pokud je to možné.
5.3.2. Biodistribuce, persistence a dlouhodobé přihojení složek léčivého
přípravku pro somatobuněčnou terapii.
V průběhu klinického vývoje je nutné se zabývat
biodistribucí, persistencí a dlouhodobým přihojením složek léčivého přípravku pro
somatobuněčnou terapii.
5.3.3. Studie bezpečnosti
Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:
a) distribucí a přihojením po podání;
b) ektopickým přihojením;
c) onkogenní transformací a věrností buněk či tkání k příslušné linii.
5.4. Zvláštní požadavky na přípravky tkáňového inženýrství
5.4.1. Farmakokinetické studie
Pokud pro přípravky tkáňového inženýrství
nejsou relevantní konvenční farmakokinetické studie, je nutné se v průběhu klinického
vývoje zabývat biodistribucí, persistencí a rozkladem složek přípravků tkáňového
inženýrství.
5.4.2. Farmakodynamické studie
Farmakodynamické studie jsou navrženy a uzpůsobeny
vždy s ohledem na specifické vlastnosti přípravků tkáňového inženýrství, které jsou
doloženy údaji o průkazu koncepce a kinetice přípravku k dosažení zamýšlené regenerace,
reparace nebo výměny. Vhodné farmakodynamické markery související se zamýšlenou funkcí
a strukturou se zohlední.
5.4.3. Studie bezpečnosti
Použije se oddíl 5.3.3.
2) Příloha nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31.
března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci a dozor nad humánními
a veterinárními léčivými přípravky a kterým se zakládá Evropská léková agentura.
4) Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického
hodnocení léčiv.
9) Zákon č. 78/2004 Sb., o nakládání s geneticky modifikovanými organismy a genetickými
produkty, ve znění pozdějších předpisů.
10) Vyhláška č. 446/2004 Sb., kterou se stanoví požadavky na doplňky stravy a
na obohacování potravin potravními doplňky.
11) Vyhláška č. 446/2004 Sb.
Vyhláška č. 54/2002 Sb., kterou se stanoví zdravotní požadavky na identitu
a čistotu přídatných látek, ve znění pozdějších předpisů.
12) Nařízení Komise (ES) č. 1085/2003 týkající se posuzování změn registrace
spadající do oblasti působnosti nařízení Rady (EHS) č. 2309/93
13) Nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 ze dne 16. prosince
1999 o léčivých přípravcích pro vzácná onemocnění.
18) Směrnice Komise 2009/120/ES ze dne 14. září 2009, kterou se mění směrnice
Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních
léčivých přípravků, pokud jde o léčivé přípravky pro moderní terapii.